Function and Comorbidities of Apolipoprotein E in Alzheimer's Disease

Alzheimer's disease (AD)—the most common type of dementia among the elderly—represents one of the most challenging and urgent medical mysteries affecting our aging population. Although dominant inherited mutation in genes involved in the amyloid metabolism can elicit familial AD, the overwhelming majority of AD cases, dubbed sporadic AD, do not display this Mendelian inheritance pattern. Apolipoprotein E (APOE), the main lipid carrier protein in the central nervous system, is the only gene that has been robustly and consistently associated with AD risk. The purpose of the current paper is thus to highlight the pleiotropic roles and the structure-function relationship of APOE to stimulate both the functional characterization and the identification of novel lipid homeostasis-related molecular targets involved in AD

A putative role for PCSK9 in synaptic remodelling and plasticity in response to brain injury: implications for Alzheimer's disease

Since the association of the ε4 allele of the apolipoprotein E (apoE) withAlzheimer's disease (AD) risk, growing evidences support a role for cholesterolmetabolism in the pathophysiology of this disease. Many genes involved in lipidmetabolism have now been studied and associate with the risk of AD. PCSK9 is aproprotein convertase recently identified as the third gene linked to familialhypercholesterolemia. It is a key regulator of plasma cholesterol concentrations byenhancing the degradation of cell surface low-density-lipoprotein receptor (LDLR). Thepresent project derives from the global hypothesis that in the brain, PCSK9 may play arole in cholesterol homeostasis by regulating the expression of the LDLR proteins undernormal and especially, neurodegenerative conditions.A first study was conducted to evaluate potential variations in PCSK9 expressionin the brain of autopsy-confirmed AD compared to age-matched control subjects. Agenetic association study was also performed to determine the effect of five commonPCSK9 polymorphisms on AD risk and modulation of gene expression. Using theentorhinal cortex lesion (ECL) model in a second study, a role for PCSK9 in reactivesynaptogenesis was evaluated in response to brain damage in this in vivo paradigm inmice. A third study investigated in an in vitro model of reactive neuronal plasticity, theeffect of PCSK9 on synaptogenesis and remodelling processes in response to neuronalinjury.The results show a cortical and hippocampal upregulation of PCSK9 expression inthe brain of end-stages AD patients which do not result from the five studied geneticvariants. No correlations were observed for PCSK9 with markers of AD pathology;suggesting an involvement of PCSK9 in response to neurodegeneration. Consistent withthis idea, PCSK9 levels were increased during the active phase of neuronal membraneremodelling following ECL. In vitro, overexpression of PCSK9 in normal or neuronallikecells undergoing post-injury reactive plasticity caused increased synaptic densitywhich supports a role for PCSK9 in synaptogenesis and plasticity. While PCSK9 wasfound to negatively affect the LDLR levels in AD brains and both the LDLR and apoER2during reactive plasticity in vitro, levels of the LDLR in ECL mice was not affected byPCSK9 but instead, together with apoE, levels were upregulated in the early phase ofsynaptic remodelling.Together, these findings indicate that PCSK9 plays an important role incompensatory neuronal repair associated with age, brain injury or chronic degeneration asfound in AD. Its expression in the brain possibly regulates cholesterol homeostasis and/orsignalling pathways mediated by the apoE/LDLR pathway or other members of theLDLR family during axonal and synaptic remodelling. These findings are consistent withthe relationship that exists between lipid homeostatic processes and AD pathology andindicate that PCSK9 may be a new player in the regulation of these processes that worthsfurther investigation in a context of neurodegenerative disorders.Depuis la découverte que l'allèle ε4 de l'apolipoprotein E (apoE) est associé avec un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer (MA), un nombre grandissant d'études démontre que le cholestérol joue un rôle important dans les mécanismes pathophysiologiques reliés à cette maladie. Plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol ont fait l'objet d'études et démontré une associationgénétique avec la MA. PCSK9 est une proprotein convertase qui récemment, fut associée à l'hypercholestérolémie familiale. Cette convertase est un régulateur principal des niveaux de cholestérol plasmatique par sa capacité à promouvoir la dégradation d'un récepteur de surface, le récepteur des lipoprotéines à faible densité (LDLR). Les travaux de ce projet sont basés sur l'hypothèse initiale que dans le cerveau, PCSK9 pourrait également jouer un rôle dans l'homéostasie du cholestérol en contrôlant l'expression protéique des récepteurs de LDL sous des conditions normales et neurodégénératives. Le premier volet expérimental avait pour objectif de comparer les niveaux d'expression de PCSK9 dans des cerveaux de patients identifiés à la MA ou considérés comme contrôles sains. De plus, une étude d'association génétique a été effectué afin de déterminer l'effet de polymorphismes de PCSK9 sur le risque de la MA ainsi que sur le contrôle de l'expression de PCSK9. Dans la deuxième étude, l'utilisation d'un modèle murin de lésion du cortex entorhinal a permis d'évaluer le rôle de PCSK9 dans des processus de synaptogénèse suite à un dommage neuronal. La troisième étude avait pour objectif de déterminer les effets de PCSK9, lorsque surexprimé, sur le remodelage et plasticité neuronale en réponse à une lésion dans un modèle cellulaire. Les résultats de ce projet ont démontré entre autre, une augmentation des niveaux d'expression de PCSK9 dans les régions du cortex frontal ainsi que l'hippocampe de cerveaux obtenus de patients Alzheimer en fin de maladie. Cette augmentation n'est pas causée par l'un des cinq variants génétiques de PCSK9 étudiés et aucune corrélation a été observé entre cette convertase et les marqueurs pathologiques caractérisant la MA; ce qui suggère l'implication de PCSK9 en réponse à la neurodégénération. Conformément à cette hypothèse, les niveaux de PCSK9 sont également augmentés lors de la phase active de remodelage membranaire suite à la lésion du cortex entorhinal. La surexpression de PCSK9 dans des cellules de type neuronal a causé une augmentation de la densité synaptique tant sous des conditions normales que lorsque les cellules sont activement en mode de réparation suivant la lésion, supportant ainsi un rôle pour PCSK9 dans les mécanismes de synaptogénèse et de plasticité synaptique. Alors que les niveaux de récepteurs aux LDL (LDLR) dans les cerveaux Alzheimer en plus des récepteurs de type apoER2 lors de processus de plasticité in vitro sont affectés de façon négative par PCSK9, les niveaux de LDLR suite à la lésion du cortex entorhinal ne semblent pas affectés par PCSK9 mais plutôt, parallèlement à apoE et PCSK9, sont augmentés dans la phase active de remodelage synaptique. Globalement, ces résultats indiquent que PCSK9 joue un rôle important dans les mécanismes compensatoires de réparation neuronal associés au vieillissement, à un dommage cérébrale ou à des conditions chroniques de dégénération tel qu'observées lors de la MA. Son expression dans le cerveau réflète possiblement une régulation de l'homéostasie du cholestérol ou des voies de signalisation par le contrôle de récepteurs de surface aux LDL lors de remodelage membranaires et synaptiques en réponse à un dommage neuronal. Ces résultats sont en accord avec le lien existant entre les processus d'homeostasies lipidiques et les mécanismes pathologiques associés à la MA et indiquent que PCSK9 pourrait être un nouveau joueur participant à ce phénomène. Ainsi, PCSK9 mérite de plus amples investigations dans un contexte de maladies neurodégénératives

Characterization of molecular mechanisms underlying the neurogenic effect of the bHLH protein Hes6

Hes1 is a mammalian basic helix-loop-helix (bHLH) transcriptional repressor that inhibits neuronal differentiation and acts together with the corepressor Gro/TLE. Hes1 interacts with Gro/TLE through its WRPW motif and recruits Gro/TLE to specific DNA sites. In contrast, a related Hes family member, Hes6, promotes neuronal differentiation. Little is known about the molecular mechanisms underlying the neurogenic effect of Hes6. To address this question, a structure/function analysis was performed to identify domains of Hes6 important for its biological activity during the differentiation of cortical neurons. It is shown here that the nuclear translocation of Hes6 is required to promote cortical neurogenesis. However, Hes6 neurogenic activity does not appear to be DNA-binding dependent, suggesting that it is mediated by protein-protein interaction mechanisms. Moreover, a conserved potential PEST sequence present at the C-terminus of Hes6, which may regulate protein turnover, is also important for the neurogenic activity of Hes6. It is also shown that the nuclear translocation-incompetent form of Hes6 and, to a lesser extent, the PEST sequence-defective form have a reduced ability to promote a proteolytic degradation of Hes1. This correlation suggests that Hes6 may regulate cortical neurogenesis by a protein-protein interaction mechanism in which Hes6 interacts with Hes1 and promotes a proteolytic degradation of the latter