TOT Approach in stress urinary incontinence (SUI) – outcome in obese female

BACKGROUND: Only limited data are available on the outcome of tension-free obturator tape (TOT) procedures in overweight and obese women. We would like to verify the objective and subjective outcomes of TOT in women with a higher body mass index (BMI). METHODS: We evaluated the records of 116 patients who had undergone TOT, stratifying by BMI into normal weight (n = 31), overweight (n = 56), and obese (n = 29) groups. We compared pre- and postoperative evaluations, including subjective and objective outcome of TOT, complications, and quality of life assessed by validated questionnaires (ICIQ-SF and KHQ). RESULTS: The median follow-up was 21 months. There were no significant differences between different groups in terms of objective cure rate and subjective success, quality of life scores and postoperative complications. CONCLUSIONS: Our data demonstrate that TOT procedure is safe and effective. BMI did not influence the outcome of TOT procedures at a median of 21 months after surgery and represents no contraindication for continence surgery. The success of the outcome of TOT procedure in females and the occurrence of complications are not negatively affected by obesity

ATM induces MacroD2 nuclear export upon DNA damage

ADP-ribosylation is a dynamic post-translation modification that regulates the early phase of various DNA repair pathways by recruiting repair factors to chromatin. ADP-ribosylation levels are defined by the activities of specific transferases and hydrolases. However, except for the transferase PARP1/ARDT1 little is known about regulation of these enzymes. We found that MacroD2, a mono-ADP-ribosylhydrolase, is exported from the nucleus upon DNA damage, and that this nuclear export is induced by ATM activity. We show that the export is dependent on the phosphorylation of two SQ/TQ motifs, suggesting a novel direct interaction between ATM and ADP-ribosylation. Lastly, we show that MacroD2 nuclear export temporally restricts its recruitment to DNA lesions, which may decrease the net ADP-ribosylhydrolase activity at the site of DNA damage. Together, our results identify a novel feedback regulation between two crucial DNA damage-induced signaling pathways: ADP-ribosylation and ATM activation

Geschlechts-assoziierte Unterschiede des nicht muskelinvasiven Urothelkarzinoms

Als fünft-häufigstes Karzinom der westlichen Welt ist das Harnblasenkarzinom keine seltene Erkrankung. Bereits bei der Analyse epidemiologischer Daten des RKI fiel zwischen den Geschlechtern ein Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens auf. Bei Männern handelte es sich um das viert-häufigste Karzinom, bei Frauen lediglich um das zehnt-häufigste. Histologisch handelte es sich bei über 90 % der Fälle um Urothelkarzinome. Circa 75 % von diesen waren bei initialer Diagnosestellung in einem nicht muskelinvasiven Stadium. Ziel dieser Arbeit war es verschiedene Aspekte des nicht muskelinvasiven Urothelkarzinoms auf geschlechtsspezifische Unterschiede zu untersuchen. Wir identifizierten hierfür 729 Patienten, welche zwischen dem 06.12.2004 und dem 29.06.2012 in der Klinik für Urologie und Kinderurologie am Universitätsklinikum Marburg eine transurethrale Resektion der Harnblase erhielten. Anhand dieser Daten erfassten wir insgesamt 1296 Eingriffe. Bei 479 Patienten wurde die Diagnose eines Urothelkarzinoms gestellt. Wie erwartet waren Männer mit einem Geschlechterverhältnis von 3,6 : 1 häufiger als Frauen betroffen. 75 Patienten, welche die Erstdiagnose eines Urothelkarzinoms bereits vor dem 01.12.2004 erhalten hatten, wurden von der Untersuchung ausgeschlossen. Von den verbliebenen 404 Patienten waren 312 Männer und 92 Frauen. Ein bei Erstdiagnose muskelinvasives Stadium zeigten 50 Männer und 23 Frauen, was einem Geschlechterverhältnis von 2,2:1 entsprach. Statistisch zeigte sich hier das prozentual gehäufte Auftreten von muskelinvasiven Stadien in der weiblichen Population signifikant erhöht (p=0,04). Da in dieser Arbeit das nicht muskelinvasive Urothelkarzinom untersucht wurde, schlossen wir diese Patienten (n=73) ebenfalls von der weiteren Analyse aus. Somit verblieben 331 Patienten mit der Erstdiagnose eines NMIBC. Dies waren 262 Männer und 69 Frauen, was einem Geschlechterverhältnis von 3,8:1 entspricht. Im Rahmen dieser Arbeit verfolgten wir retrospektiv den weiteren klinischen Verlauf über den oben genannten Zeitraum. Wir untersuchten, ob sich geschlechtsspezifische Unterschiede in histopathologischen Aspekten, Zugehörigkeit zu Risikogruppen, Rezidiv-Verhalten oder Progress-Verhalten nachweisen ließen. Ebenfalls untersuchten wir, inwiefern sich eine Beeinflussbarkeit dieser Faktoren durch intravesikale Chemotherapie oder Durchführung der Erstresektion unter photodynamischer Diagnostik, insbesondere geschlechtsspezifisch, zeigen ließ. Histopathologisch zeigten muskelinvasive Infiltrationstiefen sowie im Besonderen die Infiltrationstiefe pT3 ein statistisch signifikant häufigeres Auftreten in der weiblichen Kohorte. In der Subgruppen-Analyse der NMIBC zeigte sich bei Männern ein signifikant häufigeres Auftreten des Carcinoma-in-Situ (p=0,01). Bei der Tumordifferenzierung könnte ein Trend zu einem gehäuften Auftreten von G3/4 Läsionen bei Männern diskutiert werden (p=0,06). Es zeigte sich keine geschlechtsspezifisch häufigere Zugehörigkeit zu einer EAU Risikogruppe (low-intermediate-high). Wir konnten keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Geschlecht und dem Auftreten eines Rezidivs nachweisen. Frauen in der Risikogruppe “low” zeigten einen Trend zu häufigeren Rezidiven (p=0,08). Hier ist allerdings die lediglich sechs Patientinnen umfassende Subpopulation zu erwähnen. Prozentual entwickelten 14,5 % der Frauen versus 7,3 % der Männer einen Progress bei Auftreten eines Rezidivs. Statistisch zeigte sich lediglich das häufigere Progress-Auftreten in der Risikogruppe „low“ der weiblichen Kohorte signifikant. Auch hier ist auf die sehr kleine Subgruppe (n=6) hinzuweisen. Die Durchführung einer intravesikalen Chemotherapie mittels MMC innerhalb von 24 Stunden nach TUR-B senkte in der Gesamtpopulation das Rezidivauftreten von 21,9 % auf 14,8 %. Statistisch signifikant zeigte sich auch dieser Unterschied nicht. Ein Trend (p=0,06) könnte hier allerdings diskutiert werden. Bei Frauen senkte eine MMC Frühinstillation das Rezidivauftreten von 20,6 % auf 17,1 %. Bei Männern führte eine MMC Frühinstillation zu einer Senkung des Auftretens von Rezidiven von 22,2 % auf 14,2 % der Fälle. Zwischen den Gruppen beziehungsweise zwischen den Geschlechtern lag kein statistisch signifikanter Unterschied vor. Die Durchführung der Resektion mit Hilfe von photodynamischer Diagnostik konnte das Auftreten von Rezidiven von 15,6 % auf 11,7 % senken, ohne hierbei ein statistisches Signifikanzniveau zu erreichen. Für die IVC sowie die PDD ließen sich keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Effektivität nachweisen. Wir konnten somit nachweisen, dass bei Frauen signifikant häufiger bei Erstdiagnose-stellung muskelinvasive Stadien vorliegen, hier vor allem Tumore mit der Tumorinfiltrationstiefe pT3. In der NMIBC Subgruppe zeigten Männer ein signifikant häufigeres Auftreten von Carcinoma-in-Situ. Es ließ sich für kein Geschlecht ein häufigeres Auftreten von Rezidiven oder Progress nachweisen. PDD und Chemo-Frühinstillation (mit MMC) zeigten sich bei beiden Geschlechtern gleich effektiv, ohne hierbei einen geschlechtsspezifisch signifikanten Unterschied zu zeigen

Evaluation der immunologischen und antineoplastischen Eigenschaften von immunstimulativer DNA (CpG-ODN) beim Transitionalzellkarzinom. Untersuchungen zur Zytokinexpression am orthotopen, murinen Harnblasenkarzinommodell

Seit einigen Jahren gilt die intravesikale Instillation von BCG als Goldstandard in der Therapie des nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinoms (Cis, pTa, pT1). Doch obwohl BCG eine effiziente Therapie darstellt, die das Rezidivrisiko und die Tumorprogression positiv beeinflusst, leiden die Patienten unter erheblichen Nebenwirkungen, die bis zum Therapieabbruch führen können. Bereits in den Anfängen der BCG-Forschung gab es Vermutungen, dass BCG immunstimulatives und antineoplatisches Potential besitzt, ein Beweis oder eine Erklärung fehlten jedoch. In weiteren Untersuchungen konnten diese Eigenschaften auf bestimmte Sequenzen der prokaryontischen DNA zurückgeführt werden. Diese Sequenzen sind CG-reiche Abschnitte (sog. Cpg-ODN), die immunstimulatorisches Potential besitzen. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wird die Wirkung der CpG-ODN (1668) am murinen, orthotopen Urothelkarzinommodell untersucht. Insgesamt werden 36 C57/Bl6 Mäuse eingeschlossen, von denen 24 zu zwei verschiedenen Zeitpunkten (früh/spät) CpG-ODN (1668) erhalten, während 12 Tiere als Kontrollgruppe ohne Behandlung fungieren. Nach Entnahme der Harnblasen und Lymphknoten am Ende der Versuchsreihe, untersuchen wir mittels Real-Time-PCR die Expression verschiedener Zytokine in den Gewebeproben. Von Interesse ist dabei, ob, abhängig vom Behandlungsschema eine Th1- oder Th2- dominierte Immunantwort durch eine erhöhte Zytokinxpression feststellbar ist. Tiere, die eine Behandlung mit CpG-ODN (1668) erhalten weisen eine erhöhte Expression der Th2-Zytokine auf, welche in der früh behandelten Gruppe deutlich höher als in der spät behandelten Gruppe ist. Die Zytokine der Th1-gewichteten Immunantwort dagegen sind in beiden Behandlungsgruppen vermindert. Wir führen diese Zytokinverteilung auf den Beginn der Behandlung mit CpG-ODN (1668) zurück und gehen davon aus, dass bei den Tieren der Behandlunsgruppe die Th1-basierte Immunanwort bereits abgelaufen ist. Ein weiteres wichtiges Ergebnis liefert die Untersuchung der gleichzeitig entnommenen Lymphknoten. Denn obwohl die Behandlung mit CpG-ODN nur lokal in der Blase erfolgt, lassen sich in ähnliche Zytokinkonzentrationen in den peripheren Lymphknoten nachweisen. Mit diesen Ergebnissen können wir zeigen, dass CpG-ODN nicht nur lokal, sondern auch systemisch wirken. Wie dieser Wirkmechanismus funktioniert und vermittelt wird, ist noch nicht endgültig aufgeklärt und derzeit noch Gegenstand der Forschung

Evaluierung von quervernetztem nicht-isomerisierten carboxyterminalen Telopeptid desKollagens Typ I (alpha-CTX) als neuen Marker desKnochenstoffwechsels bei Patienten mit lokalisiertem,metastasiertem und hormonrefraktärem Prostatakarzinom

Das Skelett ist ein sehr häufig von Metastasen befallenes Organ und stellt beim Prostatakarzinom den primären Ort für ihr Auftreten dar. Die Mehrzahl der an Krebs erkrankten Patienten verstirbt nicht am Primärtumor selbst, sondern häufiger an den Folgen der Metastasierung. Die metastatische Osteopathie beeinflusst, aufgrund stark erhöhter Morbidität bei deutlich reduzierter Lebensqualität, entscheidend den Krankheitsverlauf der Patienten. Neben den zahlreichen Folgen der Knochenmetastasierung für die Prostatakarzinompatienten, wie Schmerzen, pathologischen Frakturen mit zum Teil einhergehender Querschnittssymptomatik und karzinomassoziierter Hyperkalzämie, stellt die Diagnostik und Therapie nicht nur eine große Herausforderung an den Urologen, sondern wegen des oft langen Krankheitsverlaufs, auch an die finanziellen Ressourcen unseres Gesundheitssystems. Eine frühzeitige Diagnostik und zeitnah einsetzende therapeutische Interventionen sind in der Behandlung von Knochenmetastasen zwar äußerst wünschenswert, jedoch anhand der derzeit verfügbaren diagnostischen Mittel nur beschränkt möglich. Zum Nachweis kleinster metastatischer Knochenabsiedlungen reicht die Sensitivität der etablierten radiologischen und szintigraphischen Verfahren nicht aus. Die humoral induzierte Tumorosteopathie ist morphologisch stumm und manifestiert sich oft erst im Spätstadium durch eine zufällig entdeckte Hyperkalzämie. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist sie oftmals schon weit fortgeschritten und bietet für eine dann einsetzende pharmakologische Therapie ungünstige Voraussetzungen. Die Entdeckung neuer spezifischer Biomarker des Knochenmetabolismus hat daher die Frage nach ihrer Nutzbarkeit hinsichtlich der Frühdiagnose von Knochenmetastasen aufgeworfen und sie in jüngster Zeit ins Zentrum onkologischer Forschung gestellt. Hierbei ist nicht nur der diagnostische Aspekt von Interesse, sondern gleichwohl die Aussagekraft der Parameter für die anschließende antiosteolytische Behandlung. Zusammenfassend lassen sich aus den hier vorliegenden Ergebnissen folgende Aussagen treffen: Urin-Alpha-CTX (quervernetztes nicht-isomerisiertes carboxyterminales Telopeptid des Kollagens Typ I, alpha-CTX) zeigte bei hormonrefraktären Prostatakarzinom-Patienten (HRPCA) mit Knochenmetastasen den größten Anstieg im Vergleich zu Patienten ohne Knochenmetastasen. Dieser Parameter scheint somit nützliche Zusatzinformationen zu liefern, um die Ausdehnung des Tumors hinsichtlich möglicher ossärer Fernmetastasen zu bewerten. Weiterhin zeigte der Urin-Marker keine Beeinflussung durch die chemotherapeutische Docetaxel-Therapie bei Patienten ohne Knochenmetastasen (-BM), jedoch konnte in der HRPCA-Gruppe mit Knochenmetastasen (+BM) unter kombinierter Docetaxel/Zoledronsäure-Behandlung eine signifikante Abnahme der Alpha-CTX-Levels beobachtet werden. Die Ergebnisse unterstreichen die Wertigkeit und Spezifität dieses neuen Urinmarkers zum Monitoring einer „bone targeting“-Therapie. Alpha-CTX war zugleich der einzige Marker, dessen Verlauf sich als unabhängig vom Primärtumor der Prostata erwies. Ein signifikanter Anstieg des Parameters konnte erst bei Patienten mit metastatischen Absiedlungen in Lymphknoten (N1M0) beobachtet werden. Das lässt darauf schließen, dass Alpha-CTX für die Erkennung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die bereits ein hohes Risiko für versteckte ossäre Mikrometastasen haben, einen sinnvollen Stellenwert einnehmen könnte. Trotzdem muss vor Etablierung dieses neuen Biomarkers in der klinischen Praxis im Rahmen von Longitudinaluntersuchungen geklärt werden, inwieweit die erhöhten Alpha-CTX-Levels bei N1M0-Patienten, welche eine Hochrisikogruppe darstellen, auf bereits vorhandene, aber durch die Bildgebung nicht detektierbare Knochenabsiedlungen hinweisen. Überdies bleibt es zukünftigen Untersuchungen vorbehalten zu klären, ob bildgebende Verfahren, insbesondere die Szintigraphie, durch den Einsatz von ossären Biomarkern zur frühzeitigen Detektion einer Knochenmetastasierung bei Patienten mit malignen Neoplasien ersetzt werden können. Ein paralleles Monitoring von Biomarkern und röntgenologischen Techniken an einem großen Pool von Prostatakarzinompatienten wäre notwendig, um das vielversprechende Potential von Alpha-CTX sowie anderer Knochenstoffwechselparameter weiter zu untermauern

Monotherapy with Intravenous Vinflunine in Patients with Advanced or Metastatic Urothelial Cancer after Failure of a Platinum-Containing Regimen: A Retrospective Analysis of German Routine Data

Objective: The objective of this retrospective study was to investigate the efficacy and safety of vinflunine monotherapy and the utility of second-line prognostic factors in patients with advanced or metastatic urothelial cancer relapsing/progressing during or after a prior platinum-containing regimen under daily routine clinical conditions in Germany. Methods: The selection was based on the marketing authorization indication and recommendations as well as on the evaluation of second-line prognostic factors issued from prior pivotal trials. Results: Eight centers across Germany provided a total of 21 patient records. Demographic and clinical characteristics were similar to the data previously reported in pivotal trials. Complete and partial response to vinflunine treatment was observed in 1 (4.8%) and 3 (14.3%) patients, respectively, resulting in an overall response rate of 19.1%. The disease control rate reached 47.7%. The median progression-free survival amounted to 4.4 months (95% CI 2.6-6.6), with a median overall survival of 6.2 months (95% CI 3.9-10.7). The observed toxicity profile was manageable and consistent with prior clinical trials: leukopenia (33.3%), neutropenia (9.5%), anemia (9.5%) and hyperglycemia (4.8%). The reported satisfaction rate with the treatment was 90.5 and 61.9% among patients and physicians, respectively. Conclusions: This retrospective study confirms that the clinical outcomes obtained from routine medical practice in Germany with vinflunine in the treatment of advanced/metastatic urothelial cancer are in line with the data observed in prior clinical trials