Desórdenes congénitos de la glicosilación (CDG)

Las bases moleculares y el fenotipo clínico de los Desórdenes Congénitos de la Glicosilación (CDG) son interés de este proyecto. Más de 110 entidades han sido descritas debidas a alteración en el proceso de glicosilación que ocasiona afectación clínica multisistémica y neurológica temprana. Los CDG son en su mayoría autosómicas recesivas, dominante dos de ellos (incidencia 1:10.000) o ligados al cromosoma X. Una multitud de procesos celulares son afectados por la hipoglicosilación sistémica y se conoce muy poco hasta el momento respecto a la fisiopatogénesis de estas enfermedades. Entre las manifestaciones clínicas más severas, hipotonía axial, retraso mental y/o motriz, síndrome convulsivo de origen desconocido y complicaciones trombo-hemorrágicas han sido descritos. Proponemos establecer las bases moleculares en una cohorte de pacientes Argentinos a partir del fenotipo clínico y profundizar en el estudio de la fisiopatogenia: 1) de alteraciones en la formación de N-glicanos con fenotipos clínicos complejos, diferentes grados de manifestaciones neurológicas, neuromusculares y trombo-hemorrágicas y 2) en la formación de O-glicanos (osteocondromatosis múltiple y distroglicanopatías). En una primera etapa se planifica confirmar la base genética y generar modelos in vitro de grado clínico, estableciendo un banco de células de referencia nacional. En segunda instancia, se realizarán ensayos in vitro, para profundizar en los procesos celulares afectados por la hipoglicosilación respecto al rol del intercambiador Na+/Ca+2, involucrada en el homeostasis del Ca2+ citosólico en plaquetas. El correcto diagnóstico genético, el conocimiento de las bases celulares y la utilización de tecnología de última generación son pilares fundamentales de este proyecto.Fil: Asteggiano, Carla Gabriela. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentin

Desórdenes congénitos de la glicosilación: ensayo con moléculas correctivas o mecanismos genéticos para mejorar la función de proteínas en células de pacientes con glicosilación deficiente

Los Desórdenes Congénitos de la Glicosilación (CDG) son enfermedades genéticas humanas de herencia autosómica recesiva en su mayoría, debidas a defectos en la formación de N- u O-glicoconjugados (glicoproteínas y glicolípidos). Este proceso tiene lugar en el lumen del retículo endoplásmico (ER) y en el aparato de Golgi. Más de 110 genes alterados han sido asociados como CDG. Estos pacientes presentan manifestaciones clínicas multisistémicas severas, pudiendo estar afectados casi todos los órganos y sistemas y frecuentemente asociado con un deterioro neurológico intelectual y sicomotor. Desde el año 2005 hemos desarrollado un programa clínico y genético para el diagnóstico de pacientes CDG en Argentina. Más de 21 pacientes con diferentes clases de CDG han sido identificados dentro de los desórdenes de N-glicosilación: PMM2-CDG (8), MPI-CDG (2) y ALG2-CDG (2), 8 pacientes sin determinar el gen alterado hasta el momento (CDG-x). En general se observó un fenotipo multisistémico, con eventos trombo-hemorrágicos como frecuente causa de muerte. Las plaquetas tienen un rol importante en los mismos, siendo la [Ca+2] la cuál previene la formación de trombos. La homeostasis de [Ca+2] es regulada por diferentes mecanismos entre los cuales la familia de los intercambiadores Na+/Ca2+ es la más importante. Nuestro grupo reportó datos experimentales que demuestran que la N- y O- hipoglicosilación en las proteínas de estos intercambiadores puede afectar la expresión y/o la actividad (transporte de Na+-dependiente de 45Ca+2), en estudios realizados en plaquetas humanas controles y de pacientes PMM2-CDG, uno de los cuales presentó alteración de la agregación plaquetaria y eventos hemorrágicos. Respecto a alteraciones genéticas de O-glicosilación, diagnosticamos más de 50 familias con una clase de CDG que presenta displasias esqueléticas y tumores cartilaginosos, EXT1/EXT2-CDG también denominada Osteocondromatosis Múltiple hereditaria, una enfermedad dolorosa y crónica, en la cual los osteocondromas pueden llegar a malignizar a condrosarcoma secundario periférico (5-10%). En este proyecto, se espera continuar con el protocolo clínico y genético para la detección de pacientes en la población Argentina, mientras que los principales objetivos, están orientados a estudiar potenciales moléculas y/o mecanismos genéticos que permitan corregir o mejorar la falta de actividad de proteínas afectadas por la hipoglicosilación en células de pacientes con CDG.Fil: Asteggiano, Carla Gabriela. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentin

Desórdenes congénitos de la glicosilación: mecanismos celulares y moleculares asociados a la fisiopatogénesis de CDG

Fil: Asteggiano, Carla Gabriela. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencias de la Salud; Argentin