Diabetes-Related Neurological Implications and Pharmacogenomics

15 páginasDiabetes mellitus (DM) is the most commonly occurring cause of neuropathy around the world and is beginning to grow in countries where there is a risk of obesity. DM Type II, (T2DM) is a common age-related disease and is a major health concern, particularly in developed countries in Europe where the population is aging. T2DM is a chronic disease which is characterised by hyperglycemia, hyperinsulinemia and insulin resistance, together with the body’s inability to use glucose as energy. Such metabolic disorder produces a chronic inflammatory state, as well as changes in lipid metabolism leading to hypertriglyceridemia, thereby producing chronic deterioration of the organs and premature morbidity and mortality. The pathology’s effects increase cerebral damage, leading to the rapid onset of neurodegenerative diseases. Hyperglycemia causes oxidative stress in tissues which are susceptible to the complications involved in diabetes, including peripheral nerves. Other additional mechanisms include activation of polyol aldose reductase signalling accompanied by protein kinase C (PKC)-ß activation, poly(ADP ribose) polymerase activation, cyclooxygenase (COX) 2 activation, endothelial dysfunction, altered Na+/K+ ATPase pump function, dyslipidaemia and perturbation of calcium balance. All the forgoing has an impact on neuron activity, mitochondrial function, membrane permeability and endothelial function. These biochemical processes directly affect the neurons and endothelial tissue, thereby accelerating cerebral aging by means of peroxidation of the polyunsaturated fatty acids and thus injuring cell membrane integrity and inducing apoptosis in the glial cells. The Central Nervous System (CNS) includes two types de glial cells: microglia and macroglia (astrocytes, oligodendrocytes and radial cells which include Bergmann cells and Müller cells). Glial cells constitute more than 90% of the CNS cell population. Human studies have shown that some oral antidiabetic drugs can improve cognition in patients suffering mild cognitive impairment (MCI) and dementia [1, 2]. While it is still unclear whether diabetes management will reduce MCI and Alzheimer’s disease (AD), incidence, emerging evidence suggests that diabetes therapies may improve cognitive function. This review focuses three aspects: the clinical manifestation of diabetes regarding glial and neuronal cells, the association between neurodegeneration and diabetes and summarises some of the pharmacogenomic data obtained from studies of T2DM treatment, focusing on polymorphisms in genes affecting pharmacokinetics, pharmacodynamics and treatment outcome of the most commonly-prescribed oral anti-diabetic drugs (OADs).La diabetes mellitus (DM) es la causa más común de neuropatía en todo el mundo y está comenzando a crecer en países donde existe riesgo de obesidad. La DM tipo II (DM2) es una enfermedad común relacionada con la edad y es un problema de salud importante, particularmente en los países desarrollados de Europa, donde la población está envejeciendo. La DM2 es una enfermedad crónica que se caracteriza por hiperglucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, junto con la incapacidad del organismo para utilizar la glucosa como energía. Tal trastorno metabólico produce un estado inflamatorio crónico, así como cambios en el metabolismo de los lípidos que conducen a la hipertrigliceridemia, produciendo así un deterioro crónico de los órganos y morbilidad y mortalidad prematuras. Los efectos de la patología aumentan el daño cerebral, lo que conduce a la rápida aparición de enfermedades neurodegenerativas. La hiperglucemia provoca estrés oxidativo en los tejidos que son susceptibles a las complicaciones implicadas en la diabetes, incluidos los nervios periféricos. Otros mecanismos adicionales incluyen la activación de la señalización de poliol aldosa reductasa acompañada de activación de proteína quinasa C (PKC) -ß, activación de poli (ADP ribosa) polimerasa, activación de ciclooxigenasa (COX) 2, disfunción endotelial, función alterada de la bomba de Na + / K + ATPasa, dislipidemia y perturbación del equilibrio del calcio. Todo lo anterior tiene un impacto en la actividad neuronal, la función mitocondrial, la permeabilidad de la membrana y la función endotelial. Estos procesos bioquímicos afectan directamente a las neuronas y al tejido endotelial, acelerando así el envejecimiento cerebral mediante la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados y lesionando así la integridad de la membrana celular e induciendo la apoptosis en las células gliales. El Sistema Nervioso Central (SNC) incluye dos tipos de células gliales: microglia y macroglia (astrocitos, oligodendrocitos y células radiales que incluyen células de Bergmann y células de Müller). Las células gliales constituyen más del 90% de la población de células del SNC. Los estudios en humanos han demostrado que algunos fármacos antidiabéticos orales pueden mejorar la cognición en pacientes que sufren deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia [1, 2]. Si bien aún no está claro si el manejo de la diabetes reducirá la incidencia de DCL y la enfermedad de Alzheimer (EA), la evidencia emergente sugiere que las terapias para la diabetes pueden mejorar la función cognitiva. Esta revisión se centra en tres aspectos: la manifestación clínica de la diabetes con respecto a las células gliales y neuronales, la asociación entre la neurodegeneración y la diabetes y resume algunos de los datos farmacogenómicos obtenidos de los estudios de tratamiento de la DM2