De la première à la quatrième génération de dihydropyridines : vers une meilleure efficacité et une meilleure tolérance

Les dihydropyridines ont acquis une position essentielle dans le traitement de l'hypertension artérielle. Les produits de première génération (nifédipine, nicardipine...) avaient tous une pharmacocinétique labile, responsable d'effets secondaires délétères liés à l'activation réflexe des systèmes sympathique et rénine-angiotensine. Des améliorations pharmacocinétiques ont été obtenues par des formulations à libération prolongée pour obtenir des produits mieux adaptés pour contrôler les effets thérapeutiques et réduire les effets secondaires. Il a fallu attendre plus longtemps pour innover sur le plan pharmacodynamique avec la mise au point des dihydropyridines à longue demi-vie plasmatique comme l'amlodipine qui, à coté de leur cinétique stable, sont moins cardiosélectives et donc mieux tolérées chez les insuffisants cardiaques. Avec les dihydropyridines lipophiles aujourd'hui disponibles (lercanidipine et lacidipine), une nouvelle génération est née, apportant un meilleur confort thérapeutique en termes de durée d'action et d'extension des indications, notamment dans l'ischémie myocardique et, on peut l'espérer, dans l'insuffisance cardiaque

DRESS syndrome : étude de 11 cas et revue de la littérature

Objectif. Analyser les particularités épidémiologiques, cliniques, biologiques et chronologiques du drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) et préciser les différents médicaments impliqués. Méthodes. Étude rétrospective portant sur toutes les observations du DRESS notifiées à l’unité de pharmacovigilance de Monastir. Résultats. Onze patients âgés en moyenne de 40 ans chez qui l’examen clinique révélait une éruption cutanée fébrile. La biologie objectivait une hyperéosinophilie chez tous les patients, une atteinte hépatique cytolytique chez huit patients et une élévation du taux sérique de la créatinine chez quatre patients. Un syndrome interstitiel pulmonaire a été noté chez deux patients. L’évolution était favorable chez tous les patients. Les tests cutanés médicamenteux se révélaient positifs vis-à-vis de la carbamazépine et le céfotaxime et négatifs vis-à-vis de la sulfasalazine, l’allopurinol et la terbinafine. Conclusion. Les tests cutanés médicamenteux nous ont permis non seulement d’identifier le médicament incriminé mais aussi d’étudier la réactivité croisée et nous soulignons la possibilité de néo-sensibilisation à un médicament non apparenté chimiquement au médicament ayant initialement induit l’épisode du DRESS

Amoxicillin-Induced Hypersensitivity After DRESS To Carbamazepine

The anticonvulsant hypersensitivity syndrome, also known as drug rash eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), is a rare but severe form of adverse cutaneous reaction. Several aromatic anticonvulsant drugs, such as carbamazepine (CBZ), phenytoin, or phenobarbital have been frequently associated with the onset of DRESS. Cross-reactivity among the aromatic anticonvulsants frequently occurs (40 to 80% of patients). However, cross reactivity with other drugs such as betalactams have exceptionally been reported. We report a clinical observation describing a DRESS associated with CBZ with a subsequent hypersensitivity to amoxicillin (AMX). A 34-year-old male with a 20-year history of epilepsy was treated with valproic acid and phenobarbital. As he had frequent convulsive fits, CBZ was added. Thirty-four days later, the patient developed hyperthermia (39.5°C), cervical lymphadenopathy, and generalized cutaneous exfoliated maculae and papulae. Biochemical investigation was characterized by a white cell count of (16.1 × 103/μL, 17% eosinophils) and increased levels of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase (50 and 116 IU/L, respectively). CBZ was discontinued. One month later, all the symptoms were progressively relieved. Six weeks after complete recovery, prick and patch skin tests were performed. They were strongly positive at 48-hour reading. About 2 years later, the patient exhibited an extensive pruritic skin rash, 2 days after AMX intake. Laboratory exams showed eosinophilia (7%) but neither elevated liver enzymes nor renal dysfunction. All these symptoms have disappeared 5 days after AMX withdrawal. Intradermal test to AMX was positive but not to other betalactams. Throughout this clinical observation, we report a CBZ-induced DRESS and describe the possibility of cross reactivity between CBZ and AMX. This cross reactivity was observed despite the lack of chemical similarity between both drugs. Keywords: hypersensitivity, amoxicillin, co-sensitization, DRESS, carbamazepine, skin test

Les heures optimales d'administration des corticoïdes

L'utilisation thérapeutique du cortisol et de ses dérivés, les corticoïdes anti-inflammatoires, pose des problèmes délicats à résoudre en raison des rôles physiologiques du cortisol et de ses rythmes circadiens. Le cortisol et la plupart de ses dérivés ont des effets désirés et indésirables qui varient en fonction des heures de leur administration. Une optimisation chronothérapeutique visant à augmenter les effets désirés et la tolérance des agents a été mise en œuvre pour le traitement substitutif de l'insuffisance cortico-surrénaliennne, pour celui de l'hyperplasie congénitale des surrénales et pour celui de l'asthme nocturne. La connaissance des rythmes physiologiques et physiopathologiques relatifs à l'asthme a permis de réaliser une optimisation de son traitement oral par plusieurs corticoïdes. Cette connaissance a aussi permis de mettre en évidence les avantages du ciclesonide, un nouveau corticoïde inhalé. Une approche chronobiologique peut donc être mise au service d'une optimisation classique impliquant une modification de la molécule et l'inhalation comme voie d'administration

A Patch Test Confirmed Phenobarbital-Induced Fixed Drug Eruption in a Child

A-10-year-old girl was referred to our department for multiple hyperpigmented plaques. One  week  previously,  she  had  been  given  one  suppository  of  acetylsalicylic acid  – phenobarbital for fever. Twelve hours after the drug intake the child developed pruritic red plaques on the left thigh. Six weeks after resolution of the acute reaction, patch tests were performed separately, with phenobarbital and acetylsalicylic acid. On 48-hour reading, only the phenobarbital patch test on residual pigmented lesion was positive. Because of possible cross-reactions between aromatic anticonvulsants, subsequent  patch  tests using carbamazepine and phenytoin on residual pigmented lesions were performed. They were all negative at 48-hour reading. To our knowledge, only two isolated pediatric cases of Phenobarbital-induced FDE have been reported in the literature. In this case report, as it was difficult to determine whether phenobarbital or acetylsalicylic acid was responsible for this reaction, subsequent patch tests allowed the identification of the culprit component since it was positive to phenobarbital

Chronotolerance study of the antiepileptic drug valproic acid in mice

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Valproic acid (VPA) is an antiepileptic drug widely used for the treatment of absence seizures and generalized tonic-clonic seizures. The present work aims to study whether VPA-induced toxicity varies according to the dosing-time in the 24 hour-scale.</p> <p>Methods</p> <p>The influence of dosing-time on tolerance to VPA was investigated in 120 male Swiss mice synchronized under a light-dark cycle (12:12). The mean VPA lethal dose was first determined to be 850 ± 0.2 mg/kg, <it>i.p.</it>. Such a dose was administered by <it>i.p.</it> route to a total of 90 mice divided in six circadian stages [1, 5, 9, 13, 17 and 21 Hours After Light Onset (HALO)] (15 mice/circadian time); 30 mice were used as control (5 mice / circadian time).</p> <p>Results</p> <p>The surviving treated mice exhibited a significant circadian variation in rectal temperature and body weight loss (p < 0.001). The least rectal temperature change and body weight loss occurred when VPA was injected at 9 HALO. Drug dosing at 9 HALO resulted in -9 % weight loss whereas drug dosing at 17 HALO was -15 % (Ø = 20.3 HALO ± 1.1 h, p ≤ 0.0001). Lethal toxicity also varied according to circadian dosing-time (χ² = 42.1, p < 0.0001). The highest (60 %) and the lowest (6.67 %) survival rates were observed at 9 HALO and 17 HALO respectively. Cosinor analyses validated a significant circadian rhythm in survival duration with an acrophase at 8.4 HALO ± 0.75 h (p < 0.001).</p> <p>Conclusions</p> <p>With regards to these data the optimal tolerance to VPA occurred when the drug was administered in the second half of the light-rest span of mice which is physiologically analogous to the second half of the night for human patients.</p