The Role of the Mitochondrial Genome in Ageing and Carcinogenesis

Mitochondrial DNA mutations and polymorphisms have been the focus of intensive investigations for well over a decade in an attempt to understand how they affect fundamental processes such as cancer and aging. Initial interest in mutations occurring in mitochondrial DNA of cancer cells diminished when most were found to be the same mutations which occurred during the evolution of human mitochondrial haplogroups. However, increasingly correlations are being found between various mitochondrial haplogroups and susceptibility to cancer or diseases in some cases and successful aging in others

The therapeutic aspects of the endocannabinoid system (ECS) for cancer and their development: from nature to laboratory

The endocannabinoid system (ECS) is a group of neuromodulatory lipids and their receptors, which are widely distributed in mammalian tissues. ECS regulates various cardiovascular, nervous, and immune system functions inside cells. In recent years, there has been a growing body of evidence for the use of synthetic and natural cannabinoids as potential anticancer agents. For instance, the CB1 and CB2 receptors are assumed to play an important role inside the endocannabinoid system. These receptors are abundantly expressed in the brain and fatty tissue of the human body. Despite recent developments in molecular biology, there is still a lack of knowledge about the distribution of CB1 and CB2 receptors in the human kidney and their role in kidney cancer. To address this gap, we explore and demonstrate the role of the endocannabinoid system in renal cell carcinoma (RCC). In this brief overview, we elucidate the therapeutic aspects of the endocannabinoid system for various cancers and explain how this system can be used for treating kidney cancer. Overall, this review provides new insights into cannabinoids' mechanisms of action in both in vivo and in vitro models, and focuses on recent discoveries in the field

Mucosal melanoma — clinical presentation and treatment based on a case series

Melanoma is malignant disease originating from melanocytes (pigment cells that occur mainly in the skin and constitute a type of defence from ultraviolet radiation). Melanocytes also occur outside of the skin (among others — in the eyeball, the mucosal lining of the digestive tract from the oral cavity to the anus, the nasal cavity and the paranasal sinuses, and the urinary and reproductive tracts). Many known cases of melanoma in the aforementioned locations exist. The main factor responsible for the development of skin melanoma is ultraviolet radiation. In the case of mucosal melanoma, aetiological factors are still unknown. Mucosal melanoma most often develops in places that are hidden and not accessible through standard testing. Therefore, the disease develops without any signs for a long period of time before the proper diagnosis is established (usually at a disseminated stage, at a point where no successful localised treatment can be applied), which, in combination with a more aggressive course in comparison to more typical locations (the skin, the eyeball), a different sensitivity to systemic treatment (usually the lack of a mutation in the BRAF gene), and the lack of a separate standardised treatment procedure, is the cause of worse outcomes and poor prognosis. Mucosal melanomas occur very rarely (about 1.5 % of all melanomas); however, the knowledge that a melanoma may also develop in locations that are often omitted during routine examination (the anus, the oral cavity, the urogenital region), may increase the chances of early diagnosis and attaining better treatment results. In this paper, a brief description of the characteristics of mucosal melanoma is presented, along with a presentation of the most common locations, symptoms, diagnostic possibilities, and available treatment (including immunotherapy). Based on the available literature and personal experience, several cases of patients treated in the Institute of Oncology are described.Czerniak jest nowotworem złośliwym rozwijającym się z melanocytów, które są komórkami barwnikowymi występującymi głównie w skórze i stanowiącymi swoistą ochronę skóry przed promieniowaniem ultrafioletowym. Melanocyty występują również poza skórą (miedzy innymi – gałka oczna, błona śluzowa przewodu pokarmowego od jamy ustnej do odbytu, jamy nosowej i zatok obocznych nosa oraz w drogach moczowo-płciowych. Znane są liczne przypadki, w których czerniak rozwija się w wymienionych lokalizacjach.   Głównym czynnikiem odpowiadającym za rozwój czerniaka skóry jest promieniowanie ultrafioletowe. W przypadkach czerniaków błon śluzowych czynniki etiologiczne nie są nadal poznane. Czerniak błon śluzowych rozwija się najczęściej w miejscach ukrytych i niedostępnych standardowemu badaniu. Choroba rozwija się zatem skrycie przez dłuższy czas zanim zostanie postawione prawidłowe rozpoznanie (zwykle w chwili stadium uogólnienia i braku możliwości zastosowania skutecznego leczenia miejscowego), co w połączeniu z bardziej agresywnym przebiegiem w porównaniu z czerniakami w innej lokalizacji (skóra, gałka oczna) oraz inną wrażliwością na leczenie systemowe (zwykle brak mutacji w genie BRAF) i brakiem odrębnych standardów postępowania jest przyczyną gorszych wyników leczenia i złego rokowania.   Czerniaki błon śluzowych występują bardzo rzadko (około 1,5 % wszystkich czerniaków), jednakże świadomość, że czerniak może rozwinąć się również w lokalizacjach, które nierzadko są pomijane w czasie rutynowego badania lekarskiego (odbyt, jama ustna, okolica urogenitalna), może zwiększyć szanse wczesnego rozpoznania i uzyskania lepszych wyników leczenia.   W niniejszej pracy opisano krótką charakterystykę czerniaków błon śluzowych z przedstawieniem najczęstszych lokalizacji, objawów, możliwości diagnostycznych  oraz dostępnego  leczenia (w tym – immunoterapia).  W oparciu o dostępne piśmiennictwo i własne doświadczenie opisano kilka przypadków chorych leczonych w Centrum Onkologii-Instytucie, w którym pracują autorzy.

Epithelioid sarcoma

Epithelioid sarcoma (ES) is a very rare sarcoma characterised by loss of INI-1. Enzinger first described ES in 1970, but the histopathologic differential diagnosis of ES remains challenging. There are two ES subtypes, the classical type with spindle epithelioid to central pseudogranulomatous cells, and the proximal type, which is predominantly composed of epithelioid and rhabdoid cells. ES symptoms and signs are not specific and depend on tumor localization. The only treatment for ES is radical excision with a microscope-radical margin. In general, the best treatment for ES in extremes is radical resecin with a wide margin or amputation with or without lymph node dissection. Surgery may be followed by adjuvant chemotherapy and/or radiation therapy. Referral of patients with ES to a sarcoma centre that offers hypofractionation RT trials and multidisciplinary clinical trials should be considered upfront. Neoadjuvant chemotherapy with ifosfamide and doxorubicin with / or without radiation therapy must be used after multidisciplinary team discussion. On 23 January 2020, the US Food and Drug Administration (FDA) first approved tazemetostat – an inhibitor of zeste homolog 2 Enhancer -  therapy for metastatic ES or locally advanced ES not eligible for radical resection

Mechanisms of melanoma resistance to treatment with BRAF and MEK inhibitors

Several mechanisms of resistance to inhibition of BRAF activity in melanoma cells have been described so far. Genetic studies have shown that mutations in MEK1 kinase (MAP kinase kinase), which result in constitutive activation of ERK kinase, result in resistance to treatment. Another mechanism of the acquired BRAF inhibition resistance is the accumulation of activating mutations in the NRAS oncogene, which drives the activation of CRAF. This in turn leads to a permanent activation of the signal transduction to MEK and ERK. Another important mechanism of resistance is the formation of variants of the BRAF V600E gene splicing, including variants that lack exons 4 to 8 containing the RAS-binding domain. The presence of the p61 BRAF V600E variant leads to the constitutive ERK signal, which is resistant to RAF inhibition. In addition, treatment resistance is affected by hyperactivation of tyrosine kinase receptors such as platelet-derived factor receptor β (PDFRβ), insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) and erythropoietin-producing hepatocellular receptors (EPH) – leading to the induction of the 3-phosphoinositol kinase pathway (PI3K) in patients treated with BRAF or MEK inhibitors. Another interesting path of BRAFi/MEKi resistance is over-expression of the epidermal growth factor receptor (EGFR) through ne­gative feedback in patients treated with BRAF inhibitors (BRAFi) – EGFR is not normally expressed in untreated melanomas

Epithelioid sarcoma

Epithelioid sarcoma (ES) is a very rare sarcoma characterized by loss of INI1. Enzinger first described ES in 1970, but the histopathologic differential diagnosis of ES remains challenging. There are two ES subtypes, the classical type with spindle epithelioid to the central pseudogranulomatous cells, and the proximal type, which is predominantly composed of epithelioid and rhabdoid cells. ES symptoms and signs are not specific and depend on tumor localization. The only treatment for ES is radical excision with a microscope-radical margin. In general, the best treatment for ES in extremes is radical resection with a wide margin or amputation with or without lymph node dissection. Surgery may be followed by adjuvant chemotherapy and/or radiation therapy. Referral of patients with ES to a sarcoma center that offers hypofractionation RT trials and multidisciplinary clinical trials should be considered upfront. Neoadjuvant chemotherapy with ifosfamide and doxorubicin with / or without radiation therapy must be used after a multidisciplinary team discussion. On 23 January 2020, the US Food and Drug Administration (FDA) first approved tazemetostat – an inhibitor of zeste homolog 2 enhancer – therapy for metastatic ES or locally advanced ES not eligible for radical resection

Diagnosis and treatment of malignant PEComa tumours

PEComa (PEC tumours; perivascular epithelioid cell tumours) is a family of rare tumours of mesenchymal origin, consisting of epithelial perivascular cells expressing melanocytic and myioid markers. This group includes benign tumours — such as angiomyolipoma (AML) of the kidney, and poorly differentiated malignant PEComa tumours with potential for an aggressive clinical course, which is the main focus of this review. PEComas are most often diagnosed in middle-aged women as extensive tumours located in the abdominal cavity or pelvis, manifesting as pain and complaints related to pressure on nearby organs. PEComa tumours should be differentiated from gastrointestinal stromal tumours (GIST), leiomyosarcoma, melanoma metastasis, chromophobic renal cell carcinoma, clear cel sarcoma, and other clear cell component tumours. Somatic inactivating mutations within the TSC1/TSC2 genes, resulting in excessive activation of the mTORC1 complex, are characteristic for this group of tumour. Recently, a separate PEComa subgroup has been distinguished, characterised by the presence of the TFE3 gene fusion, which also causes increased activity of the mTOR signalling pathway. Negative prognostic factors that indicate an increased risk of PEComa malignant biology are most often: tumour size > 5 cm, increased cytological and nuclear atypia, infiltration of surrounding tissues and blood vessels, presence of necrosis, and high mitotic activity. Radical resection remains the primary treatment method for PEComas because these tumours are characterised by high resistance to radiation and chemotherapy. In the case of locally advanced or metastatic disease, only single reports of short-term responses to palliative chemotherapy containing doxorubicin, gemcitabine, or ifosfamide are available in the literature. There are an increasing number of reports, in the form of several case reports and a few retrospective analyses, about the potential effectiveness of using mTOR inhibitors in unresectable cases. These drugs result in a reduction in primary tumour size and metastasis, as well as symptom relief, with controllable side effects. Unfortunately, case reports of complete resistance to mTOR inhibitor therapy are also available.PEComa (PEC tumours; perivascular epithelioid cell tumours) is a family of rare tumours of mesenchymal origin, consisting of epithelial perivascular cells expressing melanocytic and myioid markers. This group includes benign tumours — such as angiomyolipoma (AML) of the kidney, and poorly differentiated malignant PEComa tumours with potential for an aggressive clinical course, which is the main focus of this review. PEComas are most often diagnosed in middle-aged women as extensive tumours located in the abdominal cavity or pelvis, manifesting as pain and complaints related to pressure on nearby organs. PEComa tumours should be differentiated from gastrointestinal stromal tumours (GIST), leiomyosarcoma, melanoma metastasis, chromophobic renal cell carcinoma, clear cell sarcoma, and other clear cell component tumours. Somatic inactivating mutations within the TSC1/TSC2 genes, resulting in excessive activation of the mTORC1 complex, are characteristic for this group of tumour. Recently, a separate PEComa subgroup has been distinguished, characterised by the presence of the TFE3 gene fusion, which also causes increased activity of the mTOR signalling pathway. Negative prognostic factors that indicate an increased risk of PEComa malignant biology are most often: tumour size > 5 cm, increased cytological and nuclear atypia, infiltration of surrounding tissues and blood vessels, presence of necrosis, and high mitotic activity. Radical resection remains the primary treatment method for PEComas because these tumours are characterised by high resistance to radiation and chemotherapy. In the case of locally advanced or metastatic disease, only single reports of short-term responses to palliative chemotherapy containing doxorubicin, gemcitabine, or ifosfamide are available in the literature. There are an increasing number of reports, in the form of several case reports and a few retrospective analyses, about the potential effectiveness of using mTOR inhibitors in unresectable cases. These drugs result in a reduction in primary tumour size and metastasis, as well as symptom relief, with controllable side effects. Unfortunately, case reports of complete resistance to mTOR inhibitor therapy are also available

Jak wykorzystać pełen potencjał leczenia niwolumabem i bezpiecznie go stosować?

Podstawowym sposobem leczenia systemowego czerniaka przerzutowego jest obecnie zastosowanie immunoterapii z przeciwciałami anty-PD-1 (niwolumabem bądź pembrolizumabem) lub wdrożenie leczenia skojarzonego za pomocą przeciwciał anty-CTLA-4 i anty-PD-1 (przy uwzględnieniu większej toksyczności i wyższych kosztów tego połączenia lekowego oraz ewentualnego wpływu ekspresji PD-L1 i stanu sprawności chorego). W przypadku stwierdzenia obecności mutacji BRAF u chorego na czerniaka przerzutowego leczeniem ukierunkowanym molekularnie z wyboru jest immunoterapia lub skojarzenie inhibitorów BRAF i MEK w pierwszej lub drugiej linii terapii. Do czynników doboru immunoterapii w pierwszej linii leczenia należą tzw. powolna progresja nowotworu i jego mniejsze zaawansowanie. Choć leczenie przeciwciałami anty-PD-1 wiąże się ze stosunkowo niewielkimi objawami ubocznymi, to wymaga doświadczenia, szczególnie w odniesieniu do specyficznych zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią, w przypadku których wymagane jest przestrzeganie algorytmów postępowania. Problemem pozostaje nadal właściwa ocena odpowiedzi na leczenie, zwłaszcza wykluczenie tzw. pseudoprogresji choroby. Prezentowane w niniejszej pracy przypadki skupiają się właśnie na tych zagadnieniach, związanych z zastosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego w terapii zaawansowanego czerniaka.

Molecular oncology focus - Is carcinogenesis a 'mitochondriopathy'?

Mitochondria are sub-cellular organelles that produce adenosine triphosphate (ATP) through oxidative phosphorylation (OXPHOS). As suggested over 70 years ago by Otto Warburg and recently confirmed with molecular techniques, alterations in respiratory activity and in mitochondrial DNA (mtDNA) appear to be common features of malignant cells. Somatic mtDNA mutations have been reported in many types of cancer cells, and some reports document the prevalence of inherited mitochondrial DNA polymorphisms in cancer patients. Nevertheless, a careful reanalysis of methodological criteria and methodology applied in those reports has shown that numerous papers can't be used as relevant sources of data for systematic review, meta-analysis, or finally for establishment of clinically applicable markers

Czerniak błon śluzowych — obraz kliniczny i leczenie na podstawie analizy serii przypadków

Czerniak jest nowotworem złośliwym rozwijającym się z melanocytów, które są komórkami barwnikowymi występującymi głównie w skórze i stanowią swoistą ochronę skóry przed promieniowaniem ultrafioletowym (UV). Melanocyty występują również poza skórą — między innymi w gałce ocznej, w błonie śluzowej przewodu pokarmowego od jamy ustnej do odbytu, jamy nosowej i zatok obocznych nosa oraz w drogach moczowo-płciowych. Znane są liczne przypadki, w których czerniak rozwija się w wymienionych lokalizacjach. Głównym czynnikiem odpowiadającym za rozwój czerniaka skóry jest promieniowanie UV. W przypadkach czerniaków błon śluzowych czynniki etiologiczne nadal nie zostały poznane. Czerniak błon śluzowych rozwija się najczęściej skrycie — w miejscach ukrytych i niedostępnych standardowemu badaniu — a zatem mija dłuższy czas, zanim zostaje postawione prawidłowe rozpoznanie (zwykle dzieje się to w chwili stadium uogólnienia, gdy nie ma możliwości zastosowania skutecznego leczenia miejscowego). To, w połączeniu z bardziej agresywnym przebiegiem niż w wypadku czerniaków w innej lokalizacji (skóra, gałka oczna) oraz inną wrażliwością na leczenie systemowe (zwykle brak mutacji w genie BRAF) i brakiem odrębnych standardów postępowania, jest przyczyną gorszych wyników leczenia i złego rokowania. Czerniak błon śluzowych występuje bardzo rzadko (ok. 1,5% wszystkich czerniaków), jednakże świadomość, że czerniak rozwija się również w lokalizacjach, które nierzadko są pomijane w czasie rutynowego badania lekarskiego (odbyt, jama ustna, okolica urogenitalna), może zwiększyć szanse wczesnego rozpoznania i uzyskania lepszych wyników leczenia. W niniejszej pracy opisano kilka przypadków chorych leczonych z powodu czerniaka błon śluzowych oraz przedstawiono krótką charakterystykę, najczęstsze lokalizacje, objawy, możliwości diagnostyczne oraz dostępne leczenie (w tym immunoterapię) w tej jednostce chorobowej