Messung von L-Asparaginase-Antikörper-Titern von pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie der Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology unter Einsatz eines epitopspezifischen ELISA

L-Asparaginase wird seit mehr als etwa 30 Jahren in der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie sowie einiger Non-Hodgkin-Lymphome im Kindes- und Erwachsenenalter eingesetzt. Die zytotoxische Wirksamkeit des Enzyms beruht auf der Depletion der L-Asparagin-Serumkonzentration durch Hydrolyse der Aminosäure L-Asparagin in L-Asparagin¬säure und Ammoniak. Durch die fehlende Möglichkeit der Tumorzellen ausreichend L-Asparagin zu synthetisieren, kommt es zu einer Beeinträchtigung des Tumorzellstoff-wechsels und schließlich zum Zelluntergang. Aufgrund der bakteriellen Herkunft sind immunologische Reaktionen häufige Neben-wirkungen einer Therapie mit L-Asparaginase. Die Formation von spezifischen Anti-körpern nach Sensibilisierung durch das Protein manifestiert sich klinisch in unter-schiedlicher Ausprägung. Bis zu 30% der Patienten erleiden eine Hypersensitivitäts-reaktion, welche von lokalen Reizerscheinungen bis hin zu einer systemischen Anaphylaxie reicht. Daneben kann es bei einigen Patienten zu einem schnellen Abfall der Enzymaktivität kommen. Infolge der fehlenden klinischen Symptomatik nennt man diesen Vorgang auch „stille Inaktivierung“. Dieses Phänomen übt entscheidenden Ein-fluss auf die Pharmakokinetik des Enzyms und schließlich auf den gesamten Therapie-erfolg aus. Eine Messmethode zur Bestimmung von Antikörpern gegen L-Asparaginase ist bis heute aufgrund der mangelnden Sensitivität und Spezifität in der klinischen Routine nicht eingeführt. Der Einsatz des Gesamtproteins als Antigen in den gegenwärtigen Assays führt zu Kreuzreaktionen, welche eine Aussage über zu erwartende immunologische Reaktionen erheblich einschränken. Drug-Monitoring Pro¬gramme nutzen daher zur Therapiekontrolle die Messung der Enzymaktivität. Zur Verbesserung der Vorhersagegenauigkeit einer klinisch relevanten immunolo-gischen Reaktion wurden Forschungsarbeiten mit dem Ziel der Entwicklung einer epitopspezifischen Messmethode von Antikörpern gegen L-Asparaginase gestartet. Für dieses Projekt wurden in der vorliegenden Arbeit anstatt des Gesamtproteins sechs synthetisch hergestellte Fragmente der L-Asparaginase als Antigene in einem ELISA eingesetzt. Es erfolgte ein Screening auf Antikörper-Bindung unter Verwendung der Seren von 42 pädiatrischen Patienten mit und ohne einer „stillen Inaktivierung“ aus der NOPHO-ALL 2000 Studie, einer multizentrischen ALL-Therapiestudie für Kinder und Jugendliche in den skandinavischen Ländern. Es konnte ein Zusammenhang zwischen der Bindung von Antikörpern an zwei der sechs Peptide und einer „stillen Inaktivierung“ beobachtet werden. Im untersuchten Kollektiv lag für Patienten mit einer raschen Inaktivierung der Enzymaktivität (n=19) am Ende der Reinduktion eine signifikant häufigere Bindung von Antikörpern an das Fragment mit den Aminosäuresequenzen (AS) 1-136 als in der Kontrollgruppe (n=14) vor. Eine häufige, nicht signifikante Bindung konnte an das Fragment mit den AS 214-326 nachgewiesen werden. Ein signifikant höherer Anstieg der Antikörpertiter von der Induktion zur Reinduktion zeigte sich in der Gruppe der „stillen Inaktivierer“ versus der „therapeutischen Aktivität“ für das Fragment mit den AS 1-136 sowie für das L-Asparaginase-Gesamtprotein. Die Sequenzen 1-136 und 214-326 entsprechen dem N- bzw. C-terminalen Anteil des L-Asparaginase-Moleküls und liegen im Bereich des aktiven Zentrums des Enzyms. Eine Bindung von Antikörpern an hier lokalisierten Epitopen führt möglicherweise zu einer Beeinflussung der enzymatischen Aktivität und liefert vermutlich eine Erklärung für den Vorgang der „stillen Inaktivierung“. Patienten mit Enzymaktivität im therapeutischen Bereich (n=23) wiesen nur eine geringe Antikörperbindung auf. Kreuzreaktionen beeinträchtigten auch die Mess-methode des epitopspezifischen Assays. Der Einfluss von Kreuzreaktionen bei der Messung von Antikörpertitern gegen das L-Asparaginase-Gesamtprotein war entgegen der Erfahrung publizierter Arbeiten nur gering. Durch weitere prospektive Studien könnte eine Optimierung des epitopspezifischen Antikörper-Assays und der damit verbundenen Identifikation klinisch relevanter Epitope erreicht werden. Für eine Therapie mit L-Asparaginase bleibt innerhalb eines rationalen Drug-Monitorings die Messung der Enzymaktivität zunächst unersetzlich

Clinical Feasibility and Familiarization Effects of Device Delay Mismatch Compensation in Bimodal CI/HA Users

Subjects utilizing a cochlear implant (CI) in one ear and a hearing aid (HA) on the contralateral ear suffer from mismatches in stimulation timing due to different processing latencies of both devices. This device delay mismatch leads to a temporal mismatch in auditory nerve stimulation. Compensating for this auditory nerve stimulation mismatch by compensating for the device delay mismatch can significantly improve sound source localization accuracy. One CI manufacturer has already implemented the possibility of mismatch compensation in its current fitting software. This study investigated if this fitting parameter can be readily used in clinical settings and determined the effects of familiarization to a compensated device delay mismatch over a period of 3–4 weeks. Sound localization accuracy and speech understanding in noise were measured in eleven bimodal CI/HA users, with and without a compensation of the device delay mismatch. The results showed that sound localization bias improved to 0°, implying that the localization bias towards the CI was eliminated when the device delay mismatch was compensated. The RMS error was improved by 18% with this improvement not reaching statistical significance. The effects were acute and did not further improve after 3 weeks of familiarization. For the speech tests, spatial release from masking did not improve with a compensated mismatch. The results show that this fitting parameter can be readily used by clinicians to improve sound localization ability in bimodal users. Further, our findings suggest that subjects with poor sound localization ability benefit the most from the device delay mismatch compensation

Effect of a processing delay between direct and delayed sound in simulated open fit hearing aids on speech intelligibility in noise

Introduction: Subjects with mild to moderate hearing loss today often receive hearing aids (HA) with open-fitting (OF). In OF, direct sound reaches the eardrums with minimal damping. Due to the required processing delay in digital HA, the amplified HA sound follows some milliseconds later. This process occurs in both ears symmetrically in bilateral HA provision and is likely to have no or minor detrimental effect on binaural hearing. However, the delayed and amplified sound are only present in one ear in cases of unilateral hearing loss provided with one HA. This processing alters interaural timing differences in the resulting ear signals. Methods: In the present study, an experiment with normal-hearing subjects to investigate speech intelligibility in noise with direct and delayed sound was performed to mimic unilateral and bilateral HA provision with OF. Results: The outcomes reveal that these delays affect speech reception thresholds (SRT) in the unilateral OF simulation when presenting speech and noise from different spatial directions. A significant decrease in the median SRT from –18.1 to –14.7 dB SNR is observed when typical HA processing delays are applied. On the other hand, SRT was independent of the delay between direct and delayed sound in the bilateral OF simulation. Discussion: The significant effect emphasizes the development of rapid processing algorithms for unilateral HA provision

The Speed of Sound in Methane under Conditions of the Thermal Boundary Layer of Uranus

We present the first direct observations of acoustic waves in warm dense matter. We analyze wavenumber- and energy-resolved X-ray spectra taken from warm dense methane created by laser-heating a cryogenic liquid jet. X-ray diffraction and inelastic free electron scattering yield sample conditions of 0.3$\pm$0.1 eV and 0.8$\pm$0.1 g/cm$^3$, corresponding to a pressure of $\sim$13 GPa and matching the conditions predicted in the thermal boundary layer between the inner and outer envelope of Uranus. Inelastic X-ray scattering was used to observe the collective oscillations of the ions. With a highly improved energy resolution of $\sim$50 meV, we could clearly distinguish the Brillouin peaks from the quasi-elastic Rayleigh feature. Data at different wavenumbers were used to obtain a sound speed of 5.9$\pm$0.5 km/s, which enabled us to validate the use of Birch's law in this new parameter regime.Comment: 7 pages, 4 figures with supplementary informatio

Adjustment of the interaural stimulation timing leads to improved sound localization in bimodal listeners

In bimodal cochlear implant (CI) / hearing aid (HA) users a constant interaural time delay in the order of several milliseconds occurs due to differences in signal processing of the devices. For MED-EL CI systems in combination with different HA types, we have quantified the respective device delay mismatch (Zirn et al. 2015). In the current study, we investigate the effect of the device delay mismatch in simulated and actual bimodal listeners on sound localization accuracy. To deal with the device delay mismatch in actual bimodal listeners we delayed the CI stimulation according to the measured HA processing delay and two other values. With all delay values highly significant improvements of the rms error in the localization task were observed compared to the test without the delay. The results help to narrow down the optimal patient-specific delay value

Zeitliche Anpassung führt zu verbesserter Schalllokalisation bei bimodal versorgten CI-/HG-Trägern

Bei bimodal versorgten Cochlea-Implantaten (CI) / Hörgerät (HG)-Trägern entsteht durch die unterschiedliche Signalverarbeitung der Geräte eine konstante interaurale Zeitverzögerung in der Größenordnung von mehreren Millisekunden. Für MED-EL CI-Systeme in Kombination mit verschiedenen HG-Typen haben wir den jeweiligen Device-Delay-Mismatch quantifiziert. In der aktuellen Studie untersuchen wir den Einfluss der Device-Delay-Mismatch bei simulierten und tatsächlichen bimodalen Hörern auf die Genauigkeit der Schalllokalisation. Um den Device-Delay-Mismatch bei bimodal versorgten Patienten zu verringern, haben wir die CI-Stimulation um die gemessene HG-Signallaufzeit und zwei weitere Werte verzögert. Nach einer Angewöhnungsphase war der effektive Winkelfehler bei Verzögerung um die HG-Signallaufzeit hochsignifikant reduziert im Vergleich zu der Testkondition ohne CI-Verzögerung (mittlere Verbesserung: 11 % ; p < .01, Wilcoxon Signed Rank Test). Aber auch mit den beiden weiteren Verzögerungswerten wurden Verbesserungen erreicht. Anhand der Ergebnisse lässt sich der optimale patientenspezifische Verzögerungswert näher eingrenzen

Measuring and Modeling Cue Dependent Spatial Release from Masking in the Presence of Typical Delays in the Treatment of Hearing Loss

In asymmetric treatment of hearing loss, processing latencies of the modalities typically differ. This often alters the reference interaural time difference (ITD) (i.e., the ITD at 0° azimuth) by several milliseconds. Such changes in reference ITD have shown to influence sound source localization in bimodal listeners provided with a hearing aid (HA) in one and a cochlear implant (CI) in the contralateral ear. In this study, the effect of changes in reference ITD on speech understanding, especially spatial release from masking (SRM) in normal-hearing subjects was explored. Speech reception thresholds (SRT) were measured in ten normal-hearing subjects for reference ITDs of 0, 1.75, 3.5, 5.25 and 7 ms with spatially collocated (S0N0) and spatially separated (S0N90) sound sources. Further, the cues for separation of target and masker were manipulated to measure the effect of a reference ITD on unmasking by A) ITDs and interaural level differences (ILDs), B) ITDs only and C) ILDs only. A blind equalization-cancellation (EC) model was applied to simulate all measured conditions. SRM decreased significantly in conditions A) and B) when the reference ITD was increased: In condition A) from 8.8 dB SNR on average at 0 ms reference ITD to 4.6 dB at 7 ms, in condition B) from 5.5 dB to 1.1 dB. In condition C) no significant effect was found. These results were accurately predicted by the applied EC-model. The outcomes show that interaural processing latency differences should be considered in asymmetric treatment of hearing loss

Sound Localization Bias and Error in Bimodal Listeners Improve Instantaneously When the Device Delay Mismatch Is Reduced

Users of a cochlear implant (CI) in one ear, who are provided with a hearing aid (HA) in the contralateral ear, so-called bimodal listeners, are typically affected by a constant and relatively large interaural time delay offset due to differences in signal processing and differences in stimulation. For HA stimulation, the cochlear travelling wave delay is added to the processing delay, while for CI stimulation, the auditory nerve fibers are stimulated directly. In case of MED-EL CI systems in combination with different HA types, the CI stimulation precedes the acoustic HA stimulation by 3 to 10 ms. A self-designed, battery-powered, portable, and programmable delay line was applied to the CI to reduce the device delay mismatch in nine bimodal listeners. We used an A-B-B-A test design and determined if sound source localization improves when the device delay mismatch is reduced by delaying the CI stimulation by the HA processing delay (τ HA ). Results revealed that every subject in our group of nine bimodal listeners benefited from the approach. The root-mean-square error of sound localization improved significantly from 52.6° to 37.9°. The signed bias also improved significantly from 25.2° to 10.5°, with positive values indicating a bias toward the CI. Furthermore, two other delay values (τ HA –1 ms and τ HA +1 ms) were applied, and with the latter value, the signed bias was further reduced in some test subjects. We conclude that sound source localization accuracy in bimodal listeners improves instantaneously and sustainably when the device delay mismatch is reduced

Co-Design Architecture and Implementation for Point-Based Rendering on FPGAs

Current graphic cards include advanced graphic processing units to accelerate the rendering of 3D objects with millions of polygons. As object models grow in complexity, the rendering approach based on points as primitives is regarded superior in terms of scalability and efficiency. Next generation graphic cards could contain reconfigurable fabrics, similar to those implemented in current FPGAs, to offer two advantages: a) fast rendering units and b) new mechanisms for custom, run-time exchangeable accelerators. In this paper, we propose a hardware point-rendering architecture tailored specifically for reconfigurable systems. The presented implementation on a real FPGA-based platform demonstrates on the one hand the effectiveness of the approach and on the other hand it provides valuable insights into possible future improvements for this problem scenario