Prognostic impact of thyroid function on triple negative breast cancer brain metastases patients A retrospective exploratory data analysis

Hintergrund: Die Entwicklung von Hirnmetastasen stellt eine schwere Komplikation im Krankheitsverlauf von Patienten mit Mammakarzinom dar, die mit einem limitierten Gesamtüberleben von 5 bis 12 Monaten einhergeht. Besonders häufig sind Hirnmetastasen in Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom zu beobachten. Behandlungsoptionen sind eingeschränkt und stellen eine große Herausforderung dar. In rezenten Studien konnten wachstumsfördernde Effekte von Schilddrüsenhormonen auf Tumorzellen durch Proliferationsinduktion und Förderung von Angiogenese gezeigt werden. Niedrige TSH Werte, einer hyperthyreoten Stoffwechsellage entsprechend, wurden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung verschiedener Tumorarten assoziiert. Für eine hypothyreote Stoffwechsellage konnte ein gegensätzlicher Effekt gezeigt werden. Ziele: Ziel dieser retrospektiven Studie ist, den prognostischen Einfluss der Schilddrüsenfunktion, gemessen in fT4 und TSH Werten, auf das Überleben von Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom und Hirnmetastasen zu untersuchen. Methodik: Eine retrospektive Datenanalyse von Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom und Hirnmetastasen, die an der Medizinischen Universität Wien zwischen 1990 und 2018 behandelt wurden, wurde durchgeführt. 130 Patienten konnten in die Studie eingeschlossen werden. Klinische Daten wurden aus der Datenbank „Vienna Brain Metastasis Registry“ erhoben. Der primäre Endpunkt der Studie ist das mediane Überleben ab Diagnose der Hirnmetastasen. Die statistische Analyse wird mittels deskriptiver Statistik, Log-Rank Test und Chi-Square Test durchgeführt. Ergebnisse: 130 Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom konnten in die Analyse eingeschlossen werden. Das mittlere Alter bei Diagnose der Hirnmetastasen war 44 Jahre (24-76 Jahre). Das mediane Überleben ab Diagnose der Hirnmetastasen waren 5 Monate (0 91 Monate). 20/130 (15.4%) der Patienten wiesen anamnestisch eine Hypothyreose vor Diagnose der Hirnmetastasen auf, während 1/130 (0.8%) der Patienten eine Hyperthyreose vor Diagnose der Hirnmetastasen hatte. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied im Überleben nach Diagnose der Hirnmetastasen zwischen diesen Gruppen gezeigt werden (p>0.05, Log-rank Test). Ebenso bestand kein signifikanter Unterschied im Überleben in Bezug auf TSH- und fT4-Werte (p>0.05, Log-rank Test). Die Anzahl der Hirnmetastasen unterschied sich statistisch signifikant zwischen Patienten mit unterschiedlichen TSH-Werten. Patienten mit niedrigen TSH-Werten zeigten häufiger >3 Hirnmetastasen Läsionen als Patienten mit hohen TSH-Werten (4/16 vs. 0/16 Patienten, p=0.031, Chi-Square). Diskussion: Schilddrüsenhormone haben möglicherweise wachstumsfördernde Effekte auf Tumorzellen. Die dafür verantwortlichen Mechanismen und der Einfluss auf das Gesamtüberleben müssen prospektiv untersucht werden. Unsere Daten konnten keinen statistisch signifikanten prognostischen Einfluss der Schilddrüsenfunktion auf das Überleben zeigen. Aufgrund der kleinen Studienpopulation von 130 eingeschlossenen Patienten, können keine Rückschlüsse auf die Gesamtpopulation gezogen werden. Weitere prospektive Studien sind essentiell, um den Einfluss der Schilddrüsenfunktion auf die Prognose von Tumorpatienten einschätzen zu können.Background Brain metastases are a devastating complication of cancer patients with a rather poor prognosis ranging from 5 to 12 months median overall survival. As triple negative breast cancer patients often develop brain metastases during their clinical course of disease, treatment options are rare and challenging. Thyroid hormones have been postulated to have a tumor promoting effect via induction of proliferation and angiogenesis. Furthermore, lower TSH levels as seen in hyperthyroidism, were associated with an increased risk for several tumor types whereas for hypothyroidism the opposite has been observed. However, very limited knowledge exists so far on the prognostic impact of thyroid function in cerebral metastatic disease. Aims The aim of this retrospective study is to evaluate the prognostic impact of thyroid function measured in fT4 and TSH levels on the clinical course of disease in breast cancer patients with brain metastases. Methods A retrospective chart review for patients treated for brain metastases of triple negative breast cancer at the Medical University of Vienna between 1990 and 2018 was performed. 130 patients were included in the study and clinical data, including survival data and thyroid function parameters, were collected from the Vienna Brain Metastasis Registry. Primary end-point was overall survival from diagnosis of BM. Statistical analyses include descriptive statistics, log rank test and chi- square test. Results 130 patients with triple negative breast cancer and brain metastases were available for analysis. The median age at diagnosis of BM was 44 years (range 24-76). Median OS of the study population from diagnosis of BM was 5 months (range 0-91). 20/130 (15.4%) of patients presented with a history of hypothyroidism prior to BM diagnosis while 1/130 (0.8%) patient presented with a history of hyperthyroidism. No statistically significant difference in OS between the groups could be found (p>0.05, log rank). OS according to TSH level and fT4 level groups did not show a significant difference (p>0.05, log rank). Number of BM differed statistically significant between different TSH levels since patients with low TSH levels presented more frequently with >3 BM lesions than patients with high TSH levels (4/16 vs. 0/16 patients, p=0.031, chi-square). Discussion Thyroid hormones may have a tumor-promoting effect as it has been postulated in previous pre-clinical data. Further investigation of the underlying mechanism and true effect on overall survival is required. However, our data could not show a statistically significant benefit of hypothyroidism in overall survival and therefore, no prognostic impact of thyroid function on overall survival in patients with advanced disease could be shown. Due to the small sample size of our cohort of 130 patients, assertions on total population cannot be made. Further prospective studies are necessary to gain deeper understanding.eingereicht von Angelika M. StarzerMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2018(VLID)294185

DNA methylation profiles differ in responders versus non-responders to anti-PD-1 immune checkpoint inhibitors in patients with advanced and metastatic head and neck squamous cell carcinoma

Background Biomarkers for response prediction to anti-programmed cell death 1 (PD-1) immune checkpoint inhibitors (ICI) in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) are urgently needed for a personalized therapy approach. We investigated the predictive potential of inflammatory parameters and DNA methylation profiling in patients with HNSCC treated with anti-PD-1 ICI.Methods We identified patients with HNSCC that were treated with anti-PD-1 ICI therapy in the recurrent or metastatic setting after progression to platinum-based chemotherapy in two independent centers. We analyzed DNA methylation profiles of >850.000 CpG sites in tumor specimens of these patients by Infinium MethylationEPIC microarrays, immune cell density in the tumor microenvironment (CD8, CD3, CD45RO, forkhead box P3 (FOXP3), CD68), PD-1 and programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression by immunohistochemistry, and blood inflammation markers (platelet-to-lymphocyte ratio, leucocyte-to-lymphocyte ratio, monocyte-to-lymphocyte ratio, neutrophil-to-lymphocyte ratio). DNA methylation profiles and immunological markers were bioinformatically and statistically correlated with radiological response to anti-PD-1 ICI.Results 37 patients with HNSCC (median age of 62 years; range 49–83; 8 (21.6%) women, 29 (78.4%) men) were included (Center 1 N=26, 70.3%; Center 2 N=11, 29.7%). Median number of prior systemic therapies was 1 (range 1–4). Five out of 37 (13.5%) patients achieved an objective response to ICI. Median progression-free survival and median overall survival times were 3.7 months (range 0–22.9) and 9.0 months (range 0–38.8), respectively. Microarray analyses revealed a methylation signature including both hypomethylation and hypermethylation which was predictive for response to ICI and included several genes involved in cancer-related molecular pathways. Over-represented differentially methylated genes between responders and non-responders were associated with ‘Axon guidance’, ‘Hippo signaling’, ‘Pathways in cancer’ and ‘MAPK signaling’. A statistically significant correlation of PD-L1 expression and response was present (p=0.0498).Conclusions Our findings suggest that tumor DNA methylation profiling may be useful to predict response to ICI in patients with HNSCC

Young oncologists’ perspective on the role and future of the clinician-scientist in oncology

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