Bazı sübstitüe benzimidazol türevlerinin sentezi ve bu bileşikler üzerinde yapı-etki çalışmaları

Biyolojik aktivite göstermeleri düşünülen 24 bileşiğin sentezi ve yapı aydınlatma çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca, sentezlenen bileşiklerin topoizomeraz I enzim inhibisyonu üzerindeki etkileri incelenmiştir. Çekirdek olarak alınan 1Hbenzimidazol halkası üzerinde 5- ve/veya 6-konumundan molekülün lipofilliği ve iyonizasyonu üzerinde etkili olabilecek atom veya gruplarla sübstitüsyon gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, 1H-benzimidazol halkasının 2-konumuna, 4-konumunda molekülün polarlanabilirliğinde önemli bir değişikliğe neden olabilecek bir hidroksil grubu taşıyan bir fenil grubu sübstitüe edilmiştir. Böylece elde edilen bir seri ara ürün eterifikasyona tabi tutulması sonucunda, yapıya ucunda muhtelif bazik azot bulunan bir alkil zinciri katılmıştır. Üç basamaklı sentez işleminin ilk basamağında, 4-hidroksibenzaldehitʼin sodyum bisülfit çözeltisi ile etkileşmesi sonucunda sodyum hidroksi (4-hidroksifenil)metansülfonat tuzu elde edilmiştir. İkinci basamakta, bu tuzun nonsübstitüe ya da 4- ve/veya 5-konumundan sübstitüe o-fenilendiamin türevleri ile kondensasyonu, 4-(1H-benzimidazol-2-il)fenol türevlerini vermiştir. Üçüncü ve son basamakta, bazik azot taşıyan alkil zincirlerin ilavesiyle sentetik işlem tamamlanmıştır. Ara ve son ürünlerin kimyasal yapılarının kanıtlanmasında spektroskopik analizlerden yararlanılmıştır. Sentezleri gerçekleştirilen ara ürünlerin ve bir seri son ürünün topoizomeraz I enzimi ile etkileşimi ve inhibisyonu incelenmiştir. Kamptotekin ile karşılaştırmalı olarak yapılan biyolojik aktivite çalışmasında, bazı bileşiklerin Kamptotekinʼe yakın topoizomeraz I enzim inhibitörü aktiviteye sahip olduğu ortaya konulmuştur

1H-benzimidazole derivatives as mammalian DNA topoisomerase I inhibitors

WOS: 000249819500011PubMed ID: 17823665Benzimidazole is one of the most important heterocyclic groups manifesting various biological properties, such as antibacterial, antifungal, antimicrobial, antiprotozoal and antihelmintic activities. Several benzimidazole derivatives are also active as inhibitors of type I DNA topoisomerases. In this study, three 1H-benzimidazole derivatives with different electronic characteristics at position 5-, namely 5-chloro-4-(1H-benzimidazole-2-yl)phenoI (Cpd I), 5-methyl-4-(1H-benzimidazole-2-yl)phenol (Cpd II) and 4-(1H-benzimidazole-2-yl)phenol (Cpd III), were synthesized and evaluated for their effects on mammalian type I DNA topoisomerase activity using quantitative in vitro plasmid supercoil relaxation assays. For the structure elucidation of the compounds, melting points, UV, IR, H-1 NMR, C-13 NMR, mass spectral data and elemental analyses were interpreted. Among the compounds, 5-methyl-4-(1H-benzimidazole-2-yl)phenoI (Cpd II) manifested relatively potent topoisomerase I inhibition

SYNTHESIS AND KINETIC EVALUATION OF 1H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MAMMALIAN DNA TOPOISOMERASE I INHIBITORS

8th Annual Meeting of the International-Society-for-Study-of-Xenobiotics -- OCT 09-12, 2007 -- Sendai, JAPANWOS: 000283444100307Int Soc Study Xenobio