Estudio molecular en niños con síndrome Rubinstein-Taybi: relación fenotipo-genotipo

El síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) es una enfermedad de causa genética con baja incidencia. Clínicamente presenta retraso en crecimiento y desarrollo, rasgos dismórficos faciales con sonrisa característica, manos y pies con primeros dedos anchos, así como discapacidad intelectual, entre otras. Se han descrito dos genes en relación con el SRT: el gen CREBBP en el cromosoma 16p13.3 (un 60% de los casos) y el gen EP300 en 22q13 (un 5% de los casos), siendo la causa desconocida en aproximadamente un 35%. La mayoría de los casos son de novo. Identificar mutaciones causantes de enfermedades genéticas permite confirmar el diagnóstico clínico, con su consecuente orientación en pronóstico y tratamiento, así como conocer rutas biológicas y posibles dianas terapéuticas. Las técnicas de secuenciación masiva podrían explicar la causa de este síndrome en los casos sin mutación de los genes descritos. MATERIAL Y MÉTODO: Se analizó la relación entre fenotipo y genotipo de 36 casos diagnosticados clínicamente de SRT, tras el estudio de los genes CREBBP y EP300 y en aquellos con resultado negativo, se buscaron otros genes candidatos con estudio de exoma completo. Se recogió iconografía y un cuestionario exhaustivo de cada caso para describir su fenotipo de forma pormenorizada. La muestra se subdividió en grupos según gen, tipo de mutación y exón afectado. Se describieron y compararon los distintos subgrupos con otras series publicadas. Previo al resultado del estudio genético se clasificó cada caso como SRT o no SRT, basándose en la aproximación clínica-fenotípica. Se trató de establecer un diagnóstico molecular preciso de cada caso. RESULTADOS: 27 casos presentaron mutaciones en el gen CREBBP (9 deleciones y 18 mutaciones puntuales), 3 casos mutaciones puntuales en EP300, en 4 casos se confirmó otro diagnóstico genético distinto de SRT y en 2 casos no se encontró mutación que justificara la sintomatología. Los fenotipos clínicos entre los casos con afectación de CREBBP, con independencia del tipo de mutación o su localización, no mostraron diferencias reseñables. Los casos con mutación en EP300 mostraron un fenotipo menos grave que los CREBBP, aunque con variabilidad entre ellos. Se clasificó adecuadamente previo a estudio genético a todos los pacientes sin SRT y a 23 de los 27 afectos de mutaciones en CREBBP. No se clasificó clínicamente como SRT ninguno de los tres casos con mutaciones en EP300. CONCLUSIONES: No hemos encontrado una relación clara entre el tipo de mutación y el fenotipo clínico, ni por el gen mutado, tipo o localización de la mutación, lo cual concuerda con la literatura revisada. Hemos realizado estudio de exoma en los dos casos en los que no hallamos mutaciones asociadas a SRT, sin encontrar genes candidatos a su fenotipo. Previo al estudio genético, se clasificó acertadamente a los casos sin SRT, pero los casos con mutación en EP300 fueron erróneamente clasificados como no SRT, aun siéndolo. Se estableció un diagnóstico molecular definitivo en todos los casos a excepción de dos, con estudio negativo, incluido secuenciación de exoma

New insights into genetic variant spectrum and genotype–phenotype correlations of Rubinstein‐Taybi syndrome in 39 CREBBP‐

Abstract Background Rubinstein‐Taybi syndrome (RSTS) is a rare congenital disorder characterized by broad thumbs and halluces, intellectual disability, distinctive facial features, and growth retardation. Clinical manifestations of RSTS are varied and overlap with other syndromes’ phenotype, which makes clinical diagnosis challenging. CREBBP is the major causative gene (55%–60% of the cases), whereas pathogenic variants found in EP300 represent the molecular cause in 8% of RSTS patients. A wide range of CREBBP pathogenic variants have been reported so far, including point mutations (30%–50%) and large deletions (10%). Methods The aim of this study was to characterize the CREBBP genetic variant spectrum in 39 RSTS patients using Multiplex Ligation‐dependent Probe Amplification and DNA sequencing techniques (Sanger and Trio‐based whole‐exome sequencing). Results We identified 15 intragenic deletions/duplications, ranging from one exon to the entire gene. As a whole, 25 de novo point variants were detected: 4 missense, 12 nonsense, 5 frameshift, and 4 splicing pathogenic variants. Three of them were classified as of uncertain significance and one of the patients carried two different variants. Conclusion Seventeen of the 40 genetic variants detected were reported for the first time in this work contributing, thus, to expand the molecular knowledge of this complex disorder