Caractérisation de la famille des transporteurs de folate et de la bioptérine (FBT) chez le parasite protozoaire Leishmania

La leishmaniose est une maladie causée par des parasites appartenant au genre Leishmania. Elle est transmise à l'homme par la piqûre d'un insecte vecteur et est endémique dans plus de 88 pays où approximativement 350 millions de personnes vivent dans les zones à risque. À ce jour, aucun vaccin efficace n'est encore disponible pour prévenir la leishmaniose et le traitement repose actuellement sur la chimiothérapie. Les composés utilisés pour traiter la maladie sont limités et la plupart d'entre eux sont associés à des problèmes comme le coût élevé du traitement, les effets secondaires et l'émergence de souches de parasites résistantes aux médicaments. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de molécules anti-Leishmania s'avère donc urgente. La voie métabolique de l'acide folique constitue un champ thérapeutique potentiel d'autant plus que la découverte chez Leishmania de 13 protéines appartenant à la famille de transporteurs de folate et de la bioptérine (FBT) permet d'envisager la possibilité de les exploiter dans un but thérapeutique. Mis à part trois (FT1, FT5 et BT1), les fonctions des autres protéines de la famille FBT sont inconnues et mon projet de doctorat avait comme objectif principal de caractériser cette famille et de tenter de trouver des fonctions à ces transporteurs. Les objectifs spécifiques de cette thèse étaient 1) de déterminer le profil d'expression des gènes de la famille FBT aux différentes phases de croissance chez les deux stades de vie du parasite et chez des mutants résistants au methotrexate (MTX); 2) de caractériser la fonction d'un nouveau membre de la famille FBT qui était réarrangé chez des mutants résistants à la sinéfungine (SNF); et 3) d'étudier la localisation subcellulaire des différents membres de la famille FBT et de quelques protéines de la famille des transporteurs mitochondriaux (MCF) dans le but d'identifier et de caractériser les transporteurs de donneurs d'unités monocarbonées, localisés au niveau de la membrane de la mitochondrie. L'analyse du profil d'expression de la famille FBT a permis de montrer que plusieurs gènes FBT sont exprimés préférentiellement en phase stationnaire de croissance, tandis que seul FT1, le principal transporteur de folate, est exprimé préférentiellement en Ill phase logarithmique de croissance ce qui est en accord avec la forte accumulation de folate durant cette phase de croissance. Aussi, il semblerait que les niveaux d'expression de FT1 dépendent aussi des niveaux de folate dans le milieu de culture. De plus, cette analyse a permis d'identifier les mécanismes de recombinaison génique impliqués dans l'inactivation de FT1 chez les souches hautement résistantes au MTX. Par ailleurs, la sélection des mutants résistants au MTX et à la SNF a permis de caractériser un nouveau membre (AdoMetTl) de la famille FBT. L'AdoMetTl correspond au transporteur de haute affinité pour la S-adénosylméthionine. Finalement, les études de localisation protéique ont permis de déterminer la localisation intracellulaire de trois protéines FBT ainsi que la localisation mitochondriale des protéines de la MCF. transmise à l'homme par la piqûre d'un insecte vecteur et est endémique dans plus de 88 pays où approximativement 350 millions de personnes vivent dans les zones à risque. À ce jour, aucun vaccin efficace n'est encore disponible pour prévenir la leishmaniose et le traitement repose actuellement sur la chimiothérapie. Les composés utilisés pour traiter la maladie sont limités et la plupart d'entre eux sont associés à des problèmes comme le coût élevé du traitement, les effets secondaires et l'émergence de souches de parasites résistantes aux médicaments. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de molécules anti-Leishmania s'avère donc urgente. La voie métabolique de l'acide folique constitue un champ thérapeutique potentiel d'autant plus que la découverte chez Leishmania de 13 protéines appartenant à la famille de transporteurs de folate et de la bioptérine (FBT) permet d'envisager la possibilité de les exploiter dans un but thérapeutique. Mis à part trois (FT1, FT5 et BT1), les fonctions des autres protéines de la famille FBT sont inconnues et mon projet de doctorat avait comme objectif principal de caractériser cette famille et de tenter de trouver des fonctions à ces transporteurs. Les objectifs spécifiques de cette thèse étaient 1) de déterminer le profil d'expression des gènes de la famille FBT aux différentes phases de croissance chez les deux stades de vie du parasite et chez des mutants résistants au methotrexate (MTX); 2) de caractériser la fonction d'un nouveau membre de la famille FBT qui était réarrangé chez des mutants résistants à la sinéfungine (SNF); et 3) d'étudier la localisation subcellulaire des différents membres de la famille FBT et de quelques protéines de la famille des transporteurs mitochondriaux (MCF) dans le but d'identifier et de caractériser les transporteurs de donneurs d'unités monocarbonées, localisés au niveau de la membrane de la mitochondrie. L'analyse du profil d'expression de la famille FBT a permis de montrer que plusieurs gènes FBT sont exprimés préférentiellement en phase stationnaire de croissance, tandis que seul FT1, le principal transporteur de folate, est exprimé préférentiellement en phase logarithmique de croissance ce qui est en accord avec la forte accumulation de folate durant cette phase de croissance. Aussi, il semblerait que les niveaux d'expression de FT1 dépendent aussi des niveaux de folate dans le milieu de culture. De plus, cette analyse a permis d'identifier les mécanismes de recombinaison génique impliqués dans l'inactivation de FT1 chez les souches hautement résistantes au MTX. Par ailleurs, la sélection des mutants résistants au MTX et à la SNF a permis de caractériser un nouveau membre (AdoMetTl) de la famille FBT. L'AdoMetTl correspond au transporteur de haute affinité pour la S-adénosylméthionine. Finalement, les études de localisation protéique ont permis de déterminer la localisation intracellulaire de trois protéines FBT ainsi que la localisation mitochondriale des protéines de la MCF

Early results on deep unfolded conjugate gradient-based large-scale MIMO detection

Deep learning (DL) is attracting considerable attention in the design of communication systems. This paper derives a deep unfolded conjugate gradient (CG) architecture for large-scale multiple-input multiple-output detection. The proposed technique combines the advantages of a model-driven approach in readily incorporating domain knowledge and deep learning in effective parameters learning. The parameters are trained via backpropagation over a data flow graph inspired from the iterative conjugate gradient method. We derive the closed-form expressions for the gradients for parameters training and discuss early results on the performance in a statistically identical and independent distributed channel where the training overhead is considerably low. It is worth noting that the loss function is based on the residual error that is not an explicit function of the desired signal, which makes the proposed algorithm blind. As an initial framework, we will point to the inherent issues and future directions

Efficient distributed processing for large scale MIMO detection

In large scale multiple-input multiple-output (MIMO), high spectral and energy efficiencies comes at the expense of a high computational complexity baseband processing. Many contributions have been proposed to reduce such complexity using matrix inversion approximation techniques for instance. On the other hand, to reduce the constraint on the interconnects' bandwidth, fewer decentralized processing techniques have emerged. Here, we propose a computationally efficient technique based on embedding one single Gauss-Seidel iteration within every ADMM based detection iteration. The simulations are performed using an LTE-like TDD-OFDM frame structure and waveform, under perfect and non-perfect channel state information (CSI). Early results reveal that the proposed ADMM-GS algorithm can outperform the centralised GS based technique processing in a high SNR region and high load regime. In addition ADMM-GS' performance exhibits relatively less sensitivity to channel estimation error; a characteristic inherited from the centralised GS technique

Deep unfolded extended conjugate gradient method for massive MIMO processing with application to reciprocity calibration

In this paper, we consider deep unfolding the standard iterative conjugate gradient (CG) algorithm to solve a linear system of equations. Instead of being adjusted with known rules, the parameters are learned via backpropagation to yield the optimal results. However, the proposed unfolded CG (UCG) is extended wherein a scalar parameter is substituted by a matrix-parameter to augment the degrees of freedom per layer. Once the training is completed, the UCG has revealed to require far a smaller number of layers than the number of iterations needed using the standard iterative CG. It is also shown to be very robust to noise and outperforms the standard CG in low signal to noise ratio (SNR) region. A key merit of the proposed approach is the fact that no explicit training data is dedicated to the learning phase as the optimization process relies on the residual error which is not explicitly expressed as a function of the desired data. As an example, the proposed UCG is applied to solve the reciprocity calibration problem encountered in massive MIMO (Multiple-Input Multiple-Output) systems

Long short-term memory for indoor localization using WI-FI received signal strength and channel state information

Indoor location information is increasing in importance in contemporary communication services and applications. In this paper, we discuss the long short-term memory (LSTM) performance for indoor localization in non-line-of-sight (NLoS) conditions using the received signal strength (RSS) and channel state information (CSI) obtained from Wi-Fi signals. As such, we describe the CSI and RSS acquisition system that is used to build a rich dataset to experiment with classical machine learning and deep learning models. The distance range error matrix is combined with the confusion matrix to obtain the distance range error probability where we have demonstrated that the LSTM model exhibits a maximum range error of less than 5 m with 4% probability