A Novel Tool to Study Hrd1 Complex Architecture

Endgültig fehlgefaltete oder anderweitig beschädigte Proteine des Endoplasmatischen Retikulums (ER) werden durch das Proteasom in einem Prozess abgebaut, der als Endoplasmatischer Retikulum Assoziierter Abbau (ERAD) bezeichnet wird. Der Hrd1-Komplex ist ein aus mehreren Komponenten bestehender Transmembran-Proteinkomplex, der die Ubiquitinierung und den Export von Proteinen aus dem ER vermittelt, welche dann im Zytosol abgebaut werden. Trotz erheblicher Anstrengungen in den letzten zwei Jahrzehnten führte die biochemische Charakterisierung seiner Architektur und seines Mechanismus zu inkonsistenten und sogar widersprüchlichen Ergebnissen, sodass kein Konsens darüber besteht, wie Hrd1 den Proteintransport realisiert. In diesem Projekt habe ich Fluoreszenz-Mehrfarben-Einzelmolekül-Mikroskopie verwendet, um eine neue Perspektive auf die Architektur, Bildung und Dynamik des Hrd1-Komplexes zu eröffnen. Im Projektverlauf habe ich zellbiologische, experimentelle und analytische Werkzeuge entwickelt, um die Hrd1-Oligomerisierung in vivo robust zu quantifizieren und zu charakterisieren. Durch die Kombination von Mehrfarben-Einzelmolekül-Mikroskopie mit chemischer Inhibierung, der Herunterregulierung anderer Komplexkomponenten und einem neuartigen, auf Bindungswettbewerb basierenden Assay konnte ich nachweisen, dass Hrd1 ein stabiles Homo-Tetramer bildet, das über seine zytosolische Domäne Hrd1480-529 geformt wird. Durch Strukturmodellierung über AlphaFold konnte ich nachweisen, dass sich diese Domäne unabhängig von anderen Komplexkomponenten oder der Aktivität von Hrd1 zu einer kanonischen „coiled-coil“ Domäne zusammensetzt. Während diese Arbeit neue spezifische biologische Einblicke in die Hrd1-Komplexbildung liefert, dient sie auch als allgemeine Blaupause dafür, wie Einzelpartikel-Tracking verwendet werden kann, um Fragen zu beantworten, die mit klassischer Biochemie in der Regel nur begrenzt untersucht werden können.Terminally misfolded or otherwise damaged proteins of the Endoplasmic Reticulum (ER) are degraded by the proteasome in a process termed Endoplasmic Reticulum Associated Degradation (ERAD). The Hrd1 complex is a multicomponent transmembrane protein complex that mediates ubiquitination and export of proteins from the ER to be degraded in the cytosol. Despite substantial effort in the past two decades, the biochemical characterization of its architecture and mechanism produced inconsistent and even contradictory results, yielding no consensus on how it mediates protein transport. Its elusive nature is representative of the limitations of classical biochemical approaches, whose often harsh experimental conditions directly interfere with the objects they study. In this project I used fluorescence multi-color single molecule microscopy to offer a new perspective on the architecture, formation and dynamics of the Hrd1 complex. In this process I developed cell biological, experimental and analytical tools to robustly quantify and characterize Hrd1 oligomerization in vivo. Combining live-cell dual-color single-particle tracking with chemical inhibition, downregulation of complex components and a novel, binding-competition based tracking assay, I demonstrated that Hrd1 forms a stable homo-tetramer via its cytosolic domain Hrd1480-529. By structural modeling via AlphaFold, results of which were validated with both single-particle tracking and recombinant protein expression, I showed that this domain assembles into a canonical coiled-coil domain independently of other complex components or Hrd1's activity. While yielding specific novel biological insight into Hrd1 complex formation, it also serves as a general blueprint on how dual-color single particle tracking can be used to address questions that bring classical biochemistry to its limits

Metastable supersymmetry breaking without scales

We construct new examples of models of metastable D=4 N=1 supersymmetry breaking in which all scales are generated dynamically. Our models rely on Seiberg duality and on the ISS mechanism of supersymmetry breaking in massive SQCD. Some of the electric quark superfields arise as composites of a strongly coupled gauge sector. This allows us to start with a simple cubic superpotential and an asymptotically free gauge group in the ultraviolet, and end up with an infrared effective theory which breaks supersymmetry dynamically in a metastable state.Comment: 6 pages, 1 figure; v2: journal versio

Адаптируемая математическая модель систем возбуждения синхронных машин

Представлены результаты синтеза адаптируемой математической модели систем возбуждения синхронных машин, позволяющей адекватно воспроизводить разнообразные системы возбуждения с различными законами регулирования. Приведены сведения о практической проверке математической модели

Creating Strategies for Enhancing Complex New Product Development: Cluster Analysis of DEA Results

Firms need to constantly innovate to survive and remain competitive in the marketplace. Despite this, little research has examined the dynamics that affect innovation in large-scale, complex organizations that leverage multiple teams. This study utilizes data envelopment analysis output from a sample of new product development teams to create clusters based on how teams need to change communication-related inputs to increase creative efficiency. The study results exemplify how this approach can provide recommendations that sets of teams can implement, optimizing the use of resources compared to making individual adjustments. Implications are provided for new product development and large multinational enterprises

Gait analysis does not correlate with clinical and MR imaging parameters in patients with symptomatic lumbar spinal stenosis

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Parameters of MR imaging play a pivotal role in diagnosing lumbar spinal stenosis (LSS), and serve as an important tool in clinical decision-making. Despite the importance of MR imaging, little is known about the correlation between MRI parameters, objective gait analysis, and clinical presentation of patients with lumbar spinal stenosis.</p> <p>Methods</p> <p>Sixty-three patients from our clinic with symptomatic lumbar spinal stenosis leading to neurogenic claudication were included in this study in accordance with clearly defined inclusion and exclusion criteria. Clinical parameters, the depression status (CES-D), the subjective functional back capacity (FFbH-R), and the absolute walking distance (treadmill gait analysis) were quantitatively evaluated in correlation with morphological data from radiographs and MRI scans, in order to determine the coherence of spinal canal narrowing and clinical affliction.</p> <p>Results</p> <p>Sixty-three consecutive paents with a median age of 68 years and a mean Body Mass Index (BMI) of 28 were included in the study. The mean FFbH-R score displayed a value of 44 percent. The depression status scored an average of 13.6. Objectively measured walking distances showed a mean value of 172 m until patients stopped due to leg pain. A significant difference was found between the objectively measured and the subjectively estimated walking distance. The mean cross-sectional area of the dural tube at L1/2 was 113 mm², at L2/3 94 mm², at L3/4 73 mm², at L4/5 65 mm², and at L5/S1 93 mm². The mean overall cross sectional area of the dural tube of all segments did not correlate with the objectively measured walking distance. However, bivariate analysis found that the BMI (tau b = -0.194), functional back capacity (tau b = -0.225), and the cross sectional area of the dural tube at L1/2 (tau b = -0.188) correlated significantly with the objectively measured walking distance.</p> <p>Conclusion</p> <p>According to the results of this study MRI findings failed to show a major clinical relevance when evaluating the walking distance in patients with lumbar spinal stenosis and, therefore, should be treated with some caution as a predictor of walking distance. In determining the disease pattern of spinal stenosis functional back capacity and BMI might play a more active role than previously thought.</p

New Product Development Creativity: A Data Envelopment Analysis Approach

Innovation is critical for firm competitiveness and survival. A crucial part of innovation is team brainstorming and idea generation. Using a sample of one hundred and twenty-eight new product development managers in the United States, we examine communication factors that support the highest levels of efficiency for generating novel, useful, and manufacturable ideas during the initiation stage of the new product development process. The efficiency of new product development managers in achieving desirable creativity levels when examining these factors is assessed using Data Envelopment Analysis (DEA). The study results provide practical recommendations to enhance team creative output by adjusting input values based on the performance of the most efficient units

A natural renormalizable model of metastable SUSY breaking

We propose a model of metastable dynamical supersymmetry breaking in which all scales are generated dynamically. Our construction is a simple variant of the Intriligator-Seiberg-Shih model, with quark masses induced by renormalizable couplings to an auxiliary supersymmetric QCD sector. Since all scales arise from dimensional transmutation, the model has no fundamental dimensionful parameters. It also does not rely on higher-dimensional operators.Comment: 9 pages; v2: typos correcte

Detection of magnetic moment in thin films with a home-made vibrating sample magnetometer

This paper explores the optimization of an array of pick-up coils in a home-made vibrating sample magnetometer for the detection of magnetic moment in thin films. Sensitivity function of a 4-coils Mallinson configuration was numerically studied for the determination of the physical dimensions that enhance the sensitivity of the magnetometer. By performing numerical simulations using the Biot-Savart law combined with the principle of reciprocity we were able to determine the maximum values of sensitivity and the influence of the separation of the coils on the sensitivity function. After the optimization of the pick-up coils, the vibrating sample magnetometer was able to detect the magnetic moment of a 100 nm-thickness Fe19Ni81 magnetic thin film along and perpendicular to the in-plane anisotropy easy axis. The implemented vibrating sample magnetometer is able to detect changes in the magnetic moment of ∼2 × 10-4 emu.Fil: Jordán, D.. Universidad Nacional de Ingeniería. Facultad de Ciencias; PerúFil: González Chávez, D.. Centro Brasileiro de Pesquisas Físicas; BrasilFil: Laura, D.. Universidad Nacional de Ingeniería. Facultad de Ciencias; PerúFil: Leon Hilario, Ludwin Misael. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Ingeniería. Facultad de Ciencias; PerúFil: Monteblanco, E.. Universite de Lorraine; FranciaFil: Gutarra Espinoza, Abel. Universidad Nacional de Ingeniería. Facultad de Ciencias; PerúFil: Aviles Felix, Luis Steven. Comision Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área Investigaciones y Aplicaciones no Nucleares. Gerencia de Física (Centro Atómico Bariloche). División Resonancias Magnéticas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Correlación entre la evaluación de la columna cervical aplicando el método de Penning en comparación con el informe radiológico convencional para la evaluación de la Lordosis cervical

Se ha realizado un estudio de diseño descriptivo de tipo transversal, retrospectivo con el propósito de correlacionar el método Penning con el informe médico convencional en la evaluación de la lordosis cervical. Se seleccionó de manera no probabilística y por conveniencia 250 imágenes radiográficas, realizadas en Centro Especializado de Diagnóstico Príncipe, de pacientes cuyas edades se encontraban entre 18 a 80 años y de ambos sexos. Se realizó la revisión de los informes médicos para evaluar la presencia de alteraciones de la lordosis cervical ya documentados y se realizó el análisis por el método Penning de las radiografías. Los datos fueron procesados a través del índice de kappa para demostrar concordancia; este análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS. Los resultados mostraron en el método convencional un 50.8% de evaluación de la lordosis normal; el 38% presentaron evaluación de lordosis rectificada, y el 10.4% presentaron aumento de lordosis. Los pacientes con evaluación positiva, el 69.8% fueron mujeres y el 30.8% varones. No se encontró relación estadística P>0.05 significativa, asimismo se aprecia que de los pacientes con evaluación positiva de lordosis el 30.8% tuvieron una edad de entre 51 a 61 años y se encontró relación estadística P<0.05. Por el método Penning el 13.6% de la evaluación de la lordosis fue normal; el 0.8% presentaron evaluación de lordosis rectificada, el 0.4% cifosis y el 85.2% aumento de la lordosis. Los pacientes con evaluación positiva de lordosis el 71.4% fueron mujeres y el 28.6% varones, no se encontraron relación estadística P>0.05, asimismo se aprecia que de los pacientes con evaluación positiva de lordosis el 29.6% tuvieron una edad de entre 51 a 61 años, se encontró relación estadística P<0.05. De la evaluación, tanto convencional como por el método Penning, se encontró una mayor concordancia en los casos de aumento de lordosis con un 12.2%. Asimismo se apreció que por el índice Kappa: -0.042 existe una baja negativa correlación. Concluyendo que no existe concordancia entre los dos métodos. La mayor prevalencia de hallazgos radiológicos se encontró en disminución de espacio vertebral 18.3% seguido por pico de loro más disminución del espacio vertebral (8.9%).Tesi

Estudio de factibilidad técnico-económico para la implementación de una empresa de mantenimiento y servicio automotriz en la Provincia de Trujillo, Distrito de Víctor Larco Herrera – La Libertad

Las labores de mantenimiento a vehículos automores deben garantizar su operación en condiciones óptimas de disponibilidad confiabilidad. Por esta razón, se desarrolló un estudio de factibilidad técnica económica para la implementación de una empresa de mantenimiento y servicio automotriz, que mejore los programas de mantenimiento preventivo y suministre la información necesaria al personal para que ejecuten un mantenimiento de manera eficaz. Con el fin de estudiar la factibilidad del diseño de una empresa automotriz, se diseñó una encuesta de opinión y se aplicó un estudio de factibilidad económica basado en un estudio financiero que nos arrojó resultados positivos para la viabilidad del proyecto, y un estudio técnico que nos permitió conocer los distintos proveedores con los que contamos para obtener las herramientas e insumos necesarios para la viabilidad técnica de la empresa de mantenimiento y servicio automotriz. Otra meta esta en realizar un mantenimiento eficaz, ya que estos costos son inferiores a las pérdidas que causa la falla del vehículo y la demora para el usuario, y con esto se obtiene una amplia seguridad en el funcionamiento y comodidad del vehículo con la satisfacción de los cliente