Rôles physiopathologiques des anomalies de la régulation de la transcription dans la maladie de Huntington (étude des effets neuroprotecteurs de CA150 et de SIR-2)

La maladie de Huntington est une maladie neurodŽgŽnŽrative causŽe par des polyglutamines mutŽes. Les altŽrations de la rŽgulation de la transcription passant par des interactions entre la huntingtine mutŽe (htt-m) et plusieurs facteurs de transcription serait un mŽcanisme physipathologique majeur. L'interaction entre le cofacteur de transcription CA150 et la htt avait ŽtŽ mise en Žvidence au laboratoire. Son accumulation dans le cerveau des patients ainsi que son influence sur l' ge d'apparition de la maladie suggŽraient que CA150 pouvait avoir un r le dans la maladie. Nous avons montrŽ que la surexpression de CA150 prot ge de la dŽgŽnŽrescence striatale induite par la htt-m. Par ailleurs, nous avons montrŽ que l'activation des g nes rŽgulateurs de la longŽvitŽ, comme le complexe 'dŽacetylases SIR2 - facteurs de transcription FOXO', est neuroprotectrice. Ces deux rŽsultats fournissent un point d'entrŽe dans l'Žtude de l'influence des protŽines partenaires de la htt et/ou des rŽgulateurs de la longŽvitŽ sur l'apparition et la progression de la maladie.Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disease caused by expanded glutamines. Recent findings indicate that transcriptional dysregulation involving transcription factors interacting with mutant huntingtin (htt) may be pivotal to neurodegeneration in HD. We have described an interaction between the transcription cofactor CA150 and htt. CA150 appears to accumulate in patient's brain acting as a modifier of onset age in HD, suggesting that CA150 may be important to HD pathogenesis. Consistently, we show in HD models that CA150 overexpression protects striatal cells from mutant htt neurotoxicity. Furthermore we show that the genetic or pharmacological activation of the longevity regulator pathway including the SIR-2 deacetylase and FOXO transcription factors is neuroprotective. Together, these results provide an important starting to study the influence of htt partners and longevity regulators in HD onset and progression. Therefore, this work has importantPARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF