Synthèse asymétrique du système polycyclique oxygéné du (+)-harringtonolide

L harringtonolide, est un norditerpène polycyclique complexe isolé pour la première fois en 1978 des drupes de Cephalotaxus harringtonia. Cet arbre asiatique que l on peut d ailleurs voir au Jardin des Plantes du Muséum National d Histoire Naturelle est utilisé en médecine traditionnelle chinoise contre la leucémie. Cette utilisation a suscité l intérêt des chimistes pour les molécules extraites de cet arbre. Ainsi il a été prouvé que l harringtonolide possède des activités antivirale et anti-tumorale, ou d inhibition de la croissance végétale. De plus, cette molécule possède une structure originale qui n a été observée que pour quatre autres molécules de la même famille. Toutes ces raisons nous ont amenée à envisager la synthèse de cette molécule sachant qu aucune synthèse asymétrique n a été, jusqu à présent, rapportée. Nous nous sommes alors fixés une stratégie à 5 objectifs au départ du D-glucose, porteur de la chiralité, et passant par plusieurs étapes clés indispensables à la formation du cycle A, puis du cycle D, du pont oxygéné et enfin des cycles B et C. Le cycle A sera introduit grâce à une cyclisation de Diels-Alder intramoléculaire et stéréocontrôlée, le cycle D grâce à une fermeture de cycle par métathèse d un 1,6-diène, les cycles oxygénés grâce à une réaction en cascade d inspiration biomimétique, et enfin le cycle tropone C sera construit grâce à une cycloaddition [5+2]. Ce travail décrit la synthèse asymétrique du système oxygéné polycyclique du (+)-harringtonolide ainsi que les études préliminaires effectuées autour de la méthodologie de cycloaddition [5+2] en vue de la génération du cycle tropone CHarringtonolide, is a complex polycyclic norditerpene, isolated for the first time in 1978 by the Asian plum yew Cephalotaxus harringtonia. This Asian tree - that we can see in the Jardin des Plantes of the National Museum of Natural History in Paris- is used in Chinese traditional medicine against leukaemia. This use aroused the interest of chemists for molecules extracted from this tree. It was proved that harringtonolide possesses interesting biological activities such as antiviral and anti-tumoral activity or inhibition of the vegetable growth. Furthermore, this molecule possesses an original structure which was observed only for four other molecules of the same family. All these reasons brought to us to envisage the synthesis of this molecule knowing that no asymmetric synthesis was, until now, reported. We then settled a strategy in 5 objectives from D-glucose, molecule bringing the asymmetry, and going through several key steps indispensable to the formation of the cycle A, then the cycle D, the oxygenated ring system and finally the cycles B and C. The cycle A will be introduced thanks to an intramolecular and stereocontrolled Diels-Alder cyclisation, the cycle D thanks to a ring closing metathesis of a 1,6-diene, the oxygenated ring system thanks to a cascade initiated by an epoxide opening, and finally the tropone C will be constructed thanks to a [5+2] cycloaddition. This work describes the asymmetric synthesis of the oxygenated polycyclic system of (+)-harringtonolide as well as the preliminary studies made around the methodology of [5+2] cycloaddition, with the aim of the generation of the cycle tropone C.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF