Theta-gamma phase-amplitude coupling: physiological basics, analysis methods, and perspectives of translation into clinical practice

Studying rhythmic neural synchronization (cross-frequency coupling in various ranges) is an emerging topic in present-day neurophysiology. One of the best-studied cross-frequency couplings is theta-gamma phase-amplitude coupling that contributes to the cognitive function and may vary in patients with several conditions associated with cognitive impairment. Changes in theta-gamma coupling can be registered in a wide range of diseases associated with cognitive decline. The review covers the physiological basics of theta-gamma coupling, its registration and calculation, correlation with cognitive test results in healthy volunteers, and changes in patients. We have discussed the results of the preliminary studies of frequency-dependent non-invasive brain stimulation based on theta-gamma coupling

Безопасность транскраниальной магнитной стимуляции: обзор международных рекомендаций и новые данные

Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a rapidly developing method of neuromodulation. The use of TMS has increased significantly in both research and clinical practice. This allows not only to better understand this method, but also assess possible risks and consequences for both healthy individuals and patients. In 1998 and 2009 safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of TMS in clinical practice and research were published. These recommendations are now the basis for safe application of the method in clinical practice and research. Safety of brain stimulation includes several aspects: the prevention and treatment of adverse effects, the strategy of patient and stimulation protocols selection, as well as safety and monitoring procedures. The most common adverse effects of TMS include headache and neck pain, syncope, transient hearing impairment. The risk of epileptic seizureis extremely low and can be minimized by careful selection of patients and the use of safe stimulation protocols. Careful selection of patients is important, taking into account a large number of factors that influence the risk of adverse effects. These factors are considered in the questionnaires to identify limitations and absolute or relative contraindications to TMS. Another important part of TMS safety is the choice of the stimulation protocol and parameters such as intensity, frequency, duration of one train of stimuli, and the interstimulus interval. Currently, the recommended limits of stimulation parameters are covered in the safety guidelines. It is also necessary to follow the procedure, including the monitoring the patient's condition during TMS and the providing qualified assistance in case of adverse effects.Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) – активно развивающийся метод нейромодуляции. В последние годы значительно увеличилась частота применения ТМС как в исследовательской, так и в клинической практике, что постоянно открывает новые возможности метода, позволяет оценивать риски и последствия как для здоровых лиц, так и для пациентов с болезнями нервной системы. В 1998 и 2009 гг. были опубликованы рекомендации международной группы экспертов по безопасности и этическими аспектами ТМС, которые и сегодня остаются основной инструкцией по использованию данного метода в исследовательской и клинической практике.  Безопасность процедуры стимуляции мозга – многоуровневая задача, включающая профилактику и устранение нежелательных эффектов, стратегию отбора пациентов и протоколов стимуляции, а также обеспечение безопасности и мониторинга состояния пациента во время процедуры. К распространенным нежелательным эффектам ТМС относятся боль в шее и головная боль, синкопе, преходящие изменения слуха. По данным литературы, риск провокации эпилептического приступа крайне низок и минимизирован при тщательном отборе пациентов и использовании безопасных протоколов стимуляции. При планировании процедуры ТМС значение имеет отбор пациентов с учетом большого числа факторов риска нежелательных эффектов, а также абсолютных и относительных противопоказаний проведения стимуляции. На этом этапе перед проведением ТМС рекомендуется использовать специальные опросники. Следующим важным вопросом безопасности ТМС является протокол стимуляции с подбором таких параметров, как интенсивность, частота, продолжительность одной серии стимулов и межстимульный интервал. Сегодня максимально допустимые значения перечисленных параметров регламентированы в рекомендациях по безопасности, а их изменение допускается только в клинических исследованиях. Для обеспечения безопасности необходимо соблюдение ряда организационных мер, в том числе мониторинг состояния пациента во время процедуры и возможность оказания квалифицированной помощи при развитии нежелательных явлений. 

Эффективность и безопасность применения высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в терапии невралгии тройничного нерва

Background. Trigeminal neuralgia is the most common cause of facial pain. Insufficient effectiveness and frequent side effects of pharmacological therapy, as well as the risk of complications of invasive neurosurgical manipulations, determine the relevance of the development of new treatment approaches, one of which is repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS).The aim of the study is to determine the effectiveness of high‑frequency rTMS of the primary motor cortex in terms of pain intensity and quality of life in patients with trigeminal neuralgia, as well as to assess the safety of the stimulation course.Materials and methods. This open‑label non‑randomized single arm study included 20 patients with classic trigeminal neuralgia according to the ICHD‑3 classification. All patients received 10 sessions of navigated high‑frequency rTMS of the primary motor cortex (hand area) of the hemisphere, contralateral to pain syndrome localization. The maximum and average pain intensity was assessed before and after 10 rTMS sessions according to a Numeric Pain Rating Scale (NPRS), as well as quality of life was measured according to the SF‑36 questionnaire, and the severity of affective disorders according was measured to the Beck Depression Inventory (BDI). Safety and tolerability of rTMS were assessed using self‑developed questionnaires for adverse events that occurred during stimulation and within 24 hours after the previous session.Results. A significant decrease in the maximum (p = 0.01) and average (p <0.01) pain intensity was shown after 10 sessions of rTMS. In 50 % of patients, the maximum pain intensity decreased by more than 30 % vs baseline. Significant changes were detected in the physical health measure of SF‑36 quality of life questionnaire, particularly, in the “bodily pain” domain, as well as in such aspects of the mental health measure as “vitality” and “social functioning”. The severity of affective disorders did not change significantly. A favorable profile of rTMS tolerability has been demonstrated.Conclusion. An open‑label study showed the possible effectiveness of 10 sessions of high‑frequency rTMS to reduceт the pain intensity in patients with trigeminal neuralgia. For the first time, the spectrum of adverse events both during stimulation and within a day after its completion was systematically analyzed.Введение. Невралгия тройничного нерва является наиболее распространенной причиной лицевой боли. Недостаточная эффективность и частые побочные эффекты фармакологической терапии, а также риск осложнений инвазивных нейрохирургических манипуляций обусловливают актуальность поиска новых методов лечения, одним из которых является ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС).Цель исследования – определить эффективность влияния высокочастотной рТМС первичной моторной корына интенсивность болевого синдрома и качество жизни у пациентов с невралгией тройничного нерва, а также оценить профиль безопасности курса стимуляции.Материалы и методы. В исследование было включено 20 пациентов с классической невралгией тройничного нерва согласно классификации ICHD‑3. Все пациенты получали 10 сессий навигационной высокочастотной рТМС первичной моторной коры (зоны кисти) полушария, контралатерального локализации болевого синдрома. До и после окончания 10 сессий оценивали максимальную и среднюю интенсивность болевого синдрома по числовой аналоговой шкале, качество жизни по опроснику SF‑36, выраженность аффективных расстройств по опроснику депрессии Бека (BDI). Для оценки безопасности и переносимости рТМС были использованы опросники, разработанные в ФГБНУ «Научный центр неврологии» и оценивающие отдельно нежелательные явления, возникавшие во время стимуляции и в течение 24 ч после предыдущего сеанса.Результаты. При оценке эффекта курса рТМС выявлено статистически значимое уменьшение максимальной (p = 0,01) и средней (p <0,01) интенсивности боли. У 50 % пациентов максимальная интенсивность боли снизилась более чем на 30 % от исходного уровня. Показаны статистически значимые изменения в разделе «физический компонент здоровья», в частности в подразделе «интенсивность боли», а также в таких аспектах психологического компонента здоровья, как «жизненная активность» и «социальное функционирование» опросника качества жизни SF‑36. Степень аффективных расстройств значимо не менялась. Показан благоприятный профиль переносимости рТМС.Выводы. В ходе неконтролируемого исследования показана возможная эффективность применения 10 сеансов высокочастотной рТМС для уменьшения интенсивности болевого синдрома у пациентов с невралгией тройничного нерва. Впервые систематически проанализирован спектр нежелательных явлений, возникающих как во время стимуляции, так и в течение суток после ее окончания

ТМС-картирование моторной коры: обзор метода, исследовательское и клиническое значение

Cortical representations of muscles can be probed non‑invasively using transcranial magnetic stimulation (TMS) motor mapping. TMS mapping can be applied both in research and clinical settings to assess motor cortex reorganization under the influence of various factors, to clarify pathophysiological mechanisms of motor system damage in various diseases, and to develop novel biomarkers of this damage. The article discusses the main methodological aspects of TMS motor mapping: choosing stimulation intensity and interstimulus interval, using of grid, neuronavigation and robotic systems, determining of a target muscle, etc. Special attention is paid to the cortical motor representation parameters such as the “hot spot” and center of gravity localization, area, etc. and their reproducibility under various mapping protocols. A review of publications on the use of TMS motor mapping application in brain tumors, stroke and amyotrophic lateral sclerosis is presented. The most significant practical impact of TMS motor mapping of the cortex is seen in brain tumors when used for presurgical localization of eloquent motor areas, as it is associated with the improvement of functional outcomes and progression‑free survival.Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) позволяет неинвазивно проводить картирование моторной коры и получать корковые представительства мышц. ТМС‑картирование нашло применение в исследовательской и клинической практике для оценки реорганизации моторной коры под действием различных факторов, уточнения патофизиологии и разработки новых биомаркеров поражения двигательной системы при различных заболеваниях. В статье обсуждаются основные методологические аспекты проведения ТМС‑картирования моторной коры: выбор интенсивности стимуляции и межстимульного интервала, использование сеточных алгоритмов, навигационных и роботизированных систем, выбор мышцы‑мишени и др. Отдельное внимание уделяется параметрам, характеризующим корковые представительства (локализация «горячей точки», центра масс, площадь и др.), и их воспроизводимости при использовании различных протоколов картирования. Приведен анализ публикаций, посвященных применению ТМС‑картирования моторной коры при опухолях, инсульте, боковом амиотрофическом склерозе. Наиболее значимое практическое применение ТМС‑картирование моторной коры получило при опухолях для предоперационного определения локализации функционально значимых моторных зон. Применение этого метода позволяет улучшить функциональные исходы операции и увеличить выживаемость пациентов без прогрессирования опухолевого процесса

Navigated repetitive transcranial magnetic stimulation to correct eating behavior in obesity (clinical cases)

Obesity is a pathological condition caused by overweight and requiring medical intervention. The clinical and scientific experience gained over the past decades has allowed researchers to consider this problem as an independent disease with its own pathophysiological features, prevalence, incidence, approaches to therapy and prevention. One of the most important factors in the pathogenesis of obesity is disordered eating behavior, the central regulation of which is carried out with the active participation of the prefrontal cortex. Impact on this area (for example, using non-invasive brain stimulation) may be one of the promising ways to modulate eating behavior. The article describes clinical cases of treatment of morbid obesity using navigated rhythmic transcranial magnetic stimulation (rTMS). Different patterns of dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) activation before and after rTMS are demonstrated. Possible mechanisms of the influence of DLPFC on the formation of eating behavior are also considered. These data underline the important role of DLPFC dysregulation in obesity, as well as show potentially effective neuromodulation techniques

Первый опыт терапевтической транскраниальной магнитной стимуляции при прогрессирующем рассеянном склерозе и спастичности по протоколу, основанному на метапластичности

Background. Spasticity is a disabling syndrome frequently observed in progressive multiple sclerosis. One of the promising approaches to the treatment of spasticity is the use of therapeutic intermittent theta‑burst transcranial magnetic stimulation. In the last time new metaplasticity‑based protocols are being developed in order to increase the effectiveness of this technique. These protocols consist of several stimulation sessions in a day with an interval between sessions. However, there is no experience of use of such protocols in spasticity so far.Aim. To assess the safety and tolerability as well as provide first evidence of anti‑spastic effects of an original meta-plasticity‑based intermittent theta‑burst stimulation protocol in patients with progressive multiple sclerosis and spasticity.Materials and methods. In total, 5 patients with progressive multiple sclerosis and spasticity (2 females and 3 males, 28–53 y. o., disease duration – 11–18 years, EDSS – 6.5–8.5 points) were included into the study. 3 sessions of stimulation separated by an interval of 1 hour were applied daily, where a single session consisted of 3 protocols of theta‑burst stimulation with standard duration. Stimulation target was the area of cortical representation of the leg muscles, stimulation was applied consequently to both sides during 5 days (15 sessions in total). Before and after the treatment course anti‑spastic effect (modified Ashworth scale) as well as spasticity‑related pain, fatigue and clinical global impression were assessed.Results. No serious adverse events were observed during the study. Mild adverse events (sleepiness, pain at the stimulation site) developed in some cases, which did not affect patients’ willing to continue participation in the study. After the stimulation course decrease in spasticity in the legs was registered in 4 of 5 patients (to 12–39 % from the basic level). Decrease of fatigue (4 / 5) and pain severity (3 / 5) was also observed.Conclusion. According to the first experience, the proposed original metaplasticity‑based transcranial magnetic stimulation protocol is safe, well‑tolerable and potentially effective in patients with progressive multiple sclerosis. Therefore the further investigation of the protocol in a randomized controlled study seems justified.Введение. Спастичность является частым и инвалидизирующим синдромом при прогрессирующем рассеянном склерозе. Одним из перспективных подходов к ее лечению является терапевтическая транскраниальная магнитная стимуляция интермиттирующими тета‑вспышками. С целью увеличения эффективности воздействия в последние годы разрабатываются протоколы, основанные на метапластичности, суть которых состоит в проведении нескольких сессий стимуляции в течение дня с определенным интервалом между ними. При спастичности до настоящего времени опыт применения подобных протоколов в мире отсутствует.Цель исследования – оценка безопасности и переносимости, а также получение первых данных об антиспастическом эффекте оригинального, основанного на метапластичности, протокола стимуляции тета‑вспышками у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом и спастичностью.Материалы и методы. В исследование было включено 5 пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом и спастичностью (2 женщины и 3 мужчин, возраст – 28–53 года, продолжительность заболевания – 11–18 лет, балл по EDSS – 6,5–8,5). Ежедневно проводилось 3 сессии стимуляции с интервалом между сессиями 1 ч, при этом каждая сессия состояла из 3 стандартных по длительности протоколов стимуляции тета‑вспышками. Мишень для стимуляции – область коркового представительства мышц ног, стимуляция проводилась последовательно с 2 сторон в течение 5 дней (всего 15 сессий). До и после курса выполнялась оценка антиспастического эффекта с помощью модифицированной шкалы Эшворта, а также оценка боли, связанной со спастичностью, утомляемости и общего клинического впечатления.Результаты. Во время исследования не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. В отдельных случаях развивались легкие нежелательные явления (сонливость, боль в месте стимуляции), не влияющие на желание пациентов продолжать участие в исследовании. После окончания курса стимуляции снижение спастичности в ногах выявлено у 4 из 5 пациентов (на 12–39 % от исходного уровня). Также в большинстве случаев отмечено снижение утомляемости (4 / 5) и боли (3 / 5).Выводы. Предложенный оригинальный протокол транскраниальной магнитной стимуляции, основанный на метапластичности, по данным первого опыта его применения на небольшой серии пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом представляется безопасным, хорошо переносимым и потенциально эффективным в отношении спастичности, утомляемости и боли, что оправдывает его дальнейшее изучение в рамках рандомизированного контролируемого исследования

Optimization of the Navigated TMS Mapping Algorithm for Accurate Estimation of Cortical Muscle Representation Characteristics

Navigated transcranial magnetic stimulation (nTMS) mapping of cortical muscle representations allows noninvasive assessment of the state of a healthy or diseased motor system, and monitoring changes over time. These applications are hampered by the heterogeneity of existing mapping algorithms and the lack of detailed information about their accuracy. We aimed to find an optimal motor evoked potential (MEP) sampling scheme in the grid-based mapping algorithm in terms of the accuracy of muscle representation parameters. The abductor pollicis brevis (APB) muscles of eight healthy subjects were mapped three times on consecutive days using a seven-by-seven grid with ten stimuli per cell. The effect of the MEP variability on the parameter accuracy was assessed using bootstrapping. The accuracy of representation parameters increased with the number of stimuli without saturation up to at least ten stimuli per cell. The detailed sampling showed that the between-session representation area changes in the absence of interventions were significantly larger than the within-session fluctuations and thus could not be explained solely by the trial-to-trial variability of MEPs. The results demonstrate that the number of stimuli has no universally optimal value and must be chosen by balancing the accuracy requirements with the mapping time constraints in a given problem

Target determination for transcranial magnetic stimulation in patients with a pharmacotherapy-resistant depressive episode based on the individual parameters of resting-state functional magnetic resonance imaging (a pilot blind controlled trial)

High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of pharmacotherapy-resistant depressive disorders (DD). Individual target determination for stimulation can be one of the approaches that can increase the efficiency of the technique. Objective: to compare of the effectiveness and tolerability of standard and personalized rTMS protocols.Patients and methods. The investigation enrolled 30 patients with pharmacotherapy-resistant DD who were pseudo-randomized into two groups matched for age, gender, and episode severity. In the study group, the target was located at a point within the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) with maximum negative functional connectivity of the subgenual cingulate cortex. In the control group, the stimulation point was 5 cm anterior to the primary motor cortex (hand area). All the patients underwent 20 sessions of high-frequency rTMS DLPFC. For clinical evaluation, the investigators used the Beck Depression Inventory (BDI) and the 36-item Short Form Health Survey (SF-36) questionnaire before and after 10 and 20 rTMS sessions, respectively. Tolerability was assessed using the standardized questionnaires during and within 24 hours after each session. Results and discussion. The study group showed a significant reduction in BDI scores and an increase in the SF-36 (“Mental Health” section) scores after both 10 and 20 rTMS sessions; the control group had those only after 20 sessions. The two groups exhibited no significant differences in the reduction of BDI scores before and after 10 and 20 sessions, respectively. The investigation can be considered to be pilot in searching for algorithms to enhance the efficiency of rTMS DLPFC in pharmacotherapy-resistant depression using the algorithm for personification of target selection. It demonstrated the more rapid onset of a clinical effect in the study group patients. No serious adverse events were reported. The patients had dizziness, headache, and contraction of the facial muscles during the session; headache and mood changes within 24 hours after it. Conclusion. In both groups, rTMS was satisfactorily tolerated and effective; however, personalized target selection accelerated the onset of a clinical effect

Brain Activations and Functional Connectivity Patterns Associated with Insight-Based and Analytical Anagram Solving

Insight is one of the most mysterious problem-solving phenomena involving the sudden emergence of a solution, often preceded by long unproductive attempts to find it. This seemingly unexplainable generation of the answer, together with the role attributed to insight in the advancement of science, technology and culture, stimulate active research interest in discovering its neuronal underpinnings. The present study employs functional Magnetic resonance imaging (fMRI) to probe and compare the brain activations occurring in the course of solving anagrams by insight or analytically, as judged by the subjects. A number of regions were activated in both strategies, including the left premotor cortex, left claustrum, and bilateral clusters in the precuneus and middle temporal gyrus. The activated areas span the majority of the clusters reported in a recent meta-analysis of insight-related fMRI studies. At the same time, the activation patterns were very similar between the insight and analytical solutions, with the only difference in the right sensorimotor region probably explainable by subject motion related to the study design. Additionally, we applied resting-state fMRI to study functional connectivity patterns correlated with the individual frequency of insight anagram solutions. Significant correlations were found for the seed-based connectivity of areas in the left premotor cortex, left claustrum, and left frontal eye field. The results stress the need for optimizing insight paradigms with respect to the accuracy and reliability of the subjective insight/analytical solution classification. Furthermore, the short-lived nature of the insight phenomenon makes it difficult to capture the associated neural events with the current experimental techniques and motivates complementing such studies by the investigation of the structural and functional brain features related to the individual differences in the frequency of insight-based decisions

Modern concepts of the pathogenesis of obesity and new approaches to its correction

The present review considers modern concepts of the physiological mechanisms of the formation of food behavior in a norm at several levels, beginning with the cellular level and ending with the level of functional systems. Neuroimaging methods used for both the study of the pathophysiological foundations of eating disorders and for determining the target for neurostimulation techniques are described. Methods of non-invasive brain stimulation such as transcranial magnetic stimulation and transcranial electrical stimulation, the mechanisms of their influence and aspects of safety of application are reviewed, the latest data on the results of studies on the use of the above methods in the therapy of obesity are summarized