5 research outputs found
๊ณต๋ฌด์ ๋ฐ ์ ์ฑ ์ ๋ํ ํ๊ฐ๊ฐ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ๋ฏธ์น๋ ์ํฅ์ ๊ดํ ์ฐ๊ตฌ
ํ์๋
ผ๋ฌธ (์์ฌ)-- ์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ : ํ์ ๋ํ์ ํ์ ํ๊ณผ, 2018. 2. ๊น๋ณ์ญ.๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ๊ฐ ์ค์์ ๋ถ ๋ฐ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ ๊ฐ๊ฐ์ ์ ๋ขฐ์ ๋ฏธ์น๋ ์ํฅ๊ณผ, ๊ทธ ์ํฅ๋ ฅ์ ๋ถ์ํจ์ผ๋ก์จ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ์ ๊ณ ๋ฅผ ์ํ ์์ฌ์ ์ ๋์ถํ๊ณ ์ ํ์๋ค.
๋ถ์ํ์ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ์ํ์ฌ ์ ํ์ฐ๊ตฌ๋ฅผ ํตํด ์ ๋ขฐ ๋ฐ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ๊ฐ๋
์ ์์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ํฅ์์ธ์ ๋ํด ๊ฒํ ํ์๋ค. ํนํ ์ ๋ถ๊ธฐ๊ด ๋ฐ ๊ตฌ์ฑ์ ๋ฑ ์ธ์ ์์ธ ์ธก๋ฉด ๋ฐ ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ๊ฐ์ ๊ด๊ณ์ ๋ํ ์ ํ์ฐ๊ตฌ๋ฅผ ๊ฒํ ํ์ฌ, ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ๋ํ ์ํฅ์์ธ์ผ๋ก ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ๋ก ์ค์ ํ๋ ๋ถ์ํ์ ๊ตฌ์ถํ์๋ค.
๋ถ์์ ์ํด 2016๋
ํ๊ตญํ์ ์ฐ๊ตฌ์ ํ์ ์ ๊ดํ ๊ตญ๋ฏผ ์ธ์์กฐ์ฌ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ํ์ฉํ์๋ค. ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ๋ฅผ ๋
๋ฆฝ๋ณ์๋ก ์ค์ ํ๊ณ , ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ํ์๋ณ์๋ก ์ฒญ๋ ด์ฑ, ์ฑ
์์ฑ, ์ ๋ฌธ์ฑ์ ์ค์ ํ์๋ค. ์ข
์๋ณ์๋ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ๋ก ์ค์ ํ๊ณ , ์ค์์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ์ ๋ขฐ๋ฅผ ํ์๋ณ์๋ก ๊ตฌ์ฑํ์๋ค. ํต์ ๋ณ์๋ก๋ ์ธ๊ตฌ์ฌํํ์ ์์ธ ์ค ์ฐ๋ น, ์ฑ๋ณ, ํ๋ ฅ, ๊ฐ๊ตฌ์๋, ์ ์น์ด๋
, ๊ฒฐํผ์ฌ๋ถ๋ฅผ ์ค์ ํ์๋ค. ๊ทธ ํ ์๊ด๊ด๊ณ๋ถ์, ๋ค์คํ๊ท๋ถ์, ๋ค์ค๊ณต์ ์ฑ ์ง๋จ์ ์ค์ํ์ฌ ๋
๋ฆฝ๋ณ์์ ์ข
์๋ณ์ ๊ฐ์ ๊ด๊ณ๋ฅผ ๋ถ์ํ๊ณ , ๋ค์ค๊ณต์ ์ฑ์ด ๋ฌธ์ ๋์ง ์์์ ํ์ธํ์๋ค.
์ฐ๊ตฌ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ์์ฝํ๋ฉด ๋ค์๊ณผ ๊ฐ๋ค. ์ฒซ์งธ, ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ ์ค ์ฒญ๋ ด์ฑ๊ณผ ๊ด๋ จํ์ฌ, ์ฒญ๋ ด์ฑ์ ๋ํ ํ๊ฐ๋ ์ค์์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ๋ชจ๋์ ๊ธ์ ์ ์ธ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น๋ค. ๋์งธ, ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ ์ค ์ฑ
์์ฑ๊ณผ ๊ด๋ จํ์ฌ, ์ฑ
์์ฑ์ ๋ํ ํ๊ฐ๋ ์ค์์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ๋ชจ๋์ ์ ์๋ฏธํ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น์ง ์๋ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ํ๋ฌ๋ค. ์
์งธ, ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ ์ค ์ ๋ฌธ์ฑ์ ๋ํ ํ๊ฐ๋ ์ค์์ ๋ถ์ ๋ขฐ์๋ ์ ์๋ฏธํ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น์ง ์์ผ๋ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์๋ ๊ธ์ ์ ์ธ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น๋ค๋ ๊ฒ์ ํ์ธํ ์ ์์๋ค. ๋ท์งธ, ์ ๋ถ๊ฐ ์ ์ฑ
์ ์ ์ํํ๊ณ ์๋ค๋ ํ๊ฐ๋ ์ค์์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ๋ชจ๋์ ๊ธ์ ์ ์ธ ์ํฅ์ ๋ฏธ์ณค๋ค. ๋ค์ฏ์งธ, ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ํฅ๋ ฅ๊ณผ ๊ด๋ จํ์ฌ ์ค์์ ๋ถ์ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ ์์ค ๋ชจ๋์์ ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ ๋ณด๋ค ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ๊ฐ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ๋ฏธ์น๋ ์ํฅ๋ ฅ์ด ๋ ํฌ๋ค๋ ๊ฒ์ ์ ์ ์์๋ค.
์ฐ๊ตฌ ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ํตํด ๋์ถํ ์์ฌ์ ์ ๋ค์๊ณผ ๊ฐ๋ค. ์ฒซ์งธ, ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ๊ด๋ จํ์ฌ ๋ช๋ช ์์ธ๋ค์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น๋ค. ๋ฐ๋ผ์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ์ ๊ณ ๋ฅผ ์ํด์๋ ๊ณต๋ฌด์์ ์์ง์ ๋ํ ๊ตญ๋ฏผ๋ค์ ๊ธ์ ์ ์ธ ํ๊ฐ๋ฅผ ํฅ์์ํฌ ์ ์๋ ์ ์ฑ
์ ๋
ธ๋ ฅ์ด ์๊ตฌ๋๋ค. ๋์งธ, ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ ์ญ์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น๋ค. ํนํ ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ๋ ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ ๋ณด๋ค ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ๋ฏธ์น๋ ์ํฅ๋ ฅ์ด ๋ ํฐ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ํ๋ฌ๋ค. ๋ฐ๋ผ์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ํฅ์์ ์ํด์๋ ๋ฌด์๋ณด๋ค ์ ๋ถ์ ์ ์ฑ
๋ฅ๋ ฅ์ ํฅ์์์ผ ์ ๋ถ์ ์ ์ฑ
์ ๋ํ ๊ตญ๋ฏผ๋ค์ ํ๊ฐ์ ์ธ์์ ๊ธ์ ์ ์ผ๋ก ์ ํ์ํค๊ณ ์ ํ๋ ๋
ธ๋ ฅ์ด ์๊ตฌ๋๋ค.์ 1 ์ฅ ์๋ก 1
์ 1 ์ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ฐฐ๊ฒฝ ๋ฐ ๋ชฉ์ 1
์ 2 ์ ์ฐ๊ตฌ์ ๋์ ๋ฐ ๋ฒ์ 4
์ 2 ์ฅ ์ด๋ก ์ ๋
ผ์์ ์ ํ ์ฐ๊ตฌ 6
์ 1 ์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ๊ด๋ จ ๋
ผ์ 6
1. ์ ๋ขฐ์ ๊ฐ๋
6
2. ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ๊ฐ๋
9
3. ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ค์์ฑ 13
4. ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ์ํฅ์์ธ 14
์ 2 ์ ์ ๋ถ์ ์ธ์ ์์ธ๊ณผ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ 19
1. ๋ํต๋ น ๋ฐ ์ ์น์ง๋์์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ 19
2. ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ 20
3. ๊ธฐ์กด ์ฐ๊ตฌ์ ํ๊ณ 26
์ 3 ์ ์ ์ฑ
์ ๋ํ ํ๊ฐ์ ์ ๋ถ์ ๋ขฐ 27
์ 4 ์ ์ค์์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ์ ๋ขฐ์ ๋น๊ต 30
์ 3 ์ฅ ์ฐ๊ตฌ์ค๊ณ 32
์ 1 ์ ๋ถ์ํ ๋ฐ ์ฐ๊ตฌ๊ฐ์ค 32
1. ์ฐ๊ตฌ์ ๋ถ์ํ 32
2. ์ฐ๊ตฌ๊ฐ์ค 33
์ 2 ์ ๋ณ์์ ์ธก์ 36
1. ์ข
์๋ณ์ 36
2. ๋
๋ฆฝ๋ณ์ 37
3. ํต์ ๋ณ์ 40
์ 3 ์ ์ฐ๊ตฌ์ ์๋ฃ ๋ฐ ํ๋ณธ์ ํน์ฑ 43
์ 4 ์ ๋ถ์๋ฐฉ๋ฒ 44
์ 4 ์ฅ ๋ถ์๊ฒฐ๊ณผ 45
์ 1 ์ ๊ธฐ์ ํต๊ณ๋ ๋ถ์ 45
1. ๋
๋ฆฝ๋ณ์์ ๊ธฐ์ ํต๊ณ๋ 45
2. ์ข
์๋ณ์์ ๊ธฐ์ ํต๊ณ๋ 47
3. ํต์ ๋ณ์์ ๊ธฐ์ ํต๊ณ๋ 48
์ 2 ์ . ์๊ด๊ด๊ณ ๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ 49
์ 3 ์ ๋ค์คํ๊ท๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ 51
1. ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ์ธ์ ๋ฐ ์ ์ฑ
ํ๊ฐ์ ์ค์์ ๋ถ์ ๋ขฐ ๊ฐ์ ๊ด๊ณ 52
2. ๊ณต๋ฌด์์ ๋ํ ์ธ์ ๋ฐ ์ ์ฑ
ํ๊ฐ์ ์ง๋ฐฉ์ ๋ถ์ ๋ขฐ ๊ฐ์ ๊ด๊ณ 53
์ 4 ์ ๋ค์ค๊ณต์ ์ฑ ์ง๋จ ๊ฒฐ๊ณผ 56
์ 5 ์ ์ฐ๊ตฌ๊ฒฐ๊ณผ ์ดํฉ 58
์ 5 ์ฅ ๊ฒฐ๋ก 60
์ 1 ์ ์ฐ๊ตฌ๊ฒฐ๊ณผ์ ์์ฝ 60
์ 2 ์ ์ฐ๊ตฌ์ ์์ฌ์ ๋ฐ ์ ์ฑ
์ ํจ์ 63
์ 3 ์ ์ฐ๊ตฌ์ ํ๊ณ ๋ฐ ํฅํ ์ฐ๊ตฌ๊ณผ์ 64
์ฐธ ๊ณ ๋ฌธ ํ 66
Abstract 72Maste
Capillary Permeability Model์ ๋ฐ์ํ Whole-body PBPK Model์ ๊ตฌ์ถ์ ๊ดํ ์ฐ๊ตฌ
ํ์๋
ผ๋ฌธ (์์ฌ)-- ์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ : ์ฝํ๊ณผ, 2015. 2. ์ ์์ฌ.Whole-body physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model์ ๊ฐ ์กฐ์ง์ผ๋ก์ ํ๋ฅ์๋(Qt), ๊ฐ ์กฐ์ง์ ๋ถํผ(Vt), ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ฝ๋ฌผ์ tissue-to-plasma concentration ratio(Kp)์ ์ฐ๋ฆฝ๋ฏธ๋ถ๋ฐฉ์ ์ ๋ง์ผ๋ก ์กฐ์ง ๋ฐ ํ์ค์ ์ฝ๋ฌผ ๋๋๋ฅผ ์์ธกํ๋ ์ด๋ก ์ฒด๊ณ๋ฅผ ๋งํ๋ค. ๊ทธ๋ฐ๋ฐ, ์ด ์ด๋ก ์ฒด๊ณ๋ ์๋นํ ์ ์ฉ์ฑ์ ๊ฐ์ง์๋ ๋ถ๊ตฌํ๊ณ ์กฐ์ง์ผ๋ก์ ์ฝ๋ฌผ ์ด๋ ๋จ๊ณ์์๋ ํด๋น ์ดํ์ ์จ์ ๋จ๊ณ์ ๋ฐ๋ผ perfusion rate-limited case ๋๋ permeability-limited case ์ค ํ๋๋ฅผ ์คํ์ ์ผ๋ก ์ ํ ๋ค์ ์ ์ฉํด์ผ ํ๋ ๋จ์ ์ด ์๋ค. ๋ฐ๋ผ์ ์ด ์ฐ๊ตฌ์ ๋ชฉ์ ์ ์ ๋ limiting case๋ฅผ ํ ๊ฐ์ ์ผ๊ด๋ ์์ผ๋ก ํตํฉํ์ฌ whole-body PBPK model๋ฅผ ๋์ถํ๋ ๊ฒ์ด๋ค. Capillary permeability model๊ณผ ์ ์ฌํ ๋ฐฉ๋ฒ์ผ๋ก rate balance equation์ ๊ตฌ์ถํ์ฌ ์ป์ด์ง ์์ ํตํด, ๊ธฐ์กด์ whole-body PBPK model์์์ ๋ ๊ฒฝ์ฐ๋ฅผ ํฌ๊ดํ๋ ํตํฉ๋ ์์ ์ ๋ํ ์ ์์๊ณ , ๋ํ ์ด ์์ ์ ์ฉ์ฑ์ ๋์ด๊ธฐ ์ํด ํ์ก๊ณผ ์กฐ์ง ๊ฐ interface์ ์ ํจํ๋ฉด์ ์ ํ๊ฐํ์๋ค. Rat๊ณผ mouse์ 9๊ฐ์ ์ฃผ์ ์ฅ๊ธฐ(๊ฐ, ๋, ์ ์ฅ, ์ฌ์ฅ, ํ, ๋น์ฅ, ์ฅ๊ด, ๊ทผ์ก, ์ง๋ฐฉ) ๋ฐ carcass์ ๋ํ ์ ํจํ๋ฉด์ ์์น๋ฅผ ์คํ์ ์ผ๋ก ์ฐ์ถํ๊ณ , ์ด ๊ฐ์ ์จ์ ์ฌ๋ฌ ์ฝ๋ฌผ์ in vivo plasma ๋ฐ tissue ๋๋์ ์ถ์ด๋ฅผ ์์ธกํ๊ณ ์ค์ธก์น์ ๋น๊ตํ์๋ค. ํนํ, ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์์๋ ์ฝ๋ฌผ๋ํํ ์ฐ๊ตฌ์์ model ์ฝ๋ฌผ๋ก ๋๋ฆฌ ์ฌ์ฉ๋๊ณ ์๋ antipyrine์ model ์ฝ๋ฌผ๋ก ์ ์ ํ์ฌ ์ฌ์ฉํ์์ผ๋ฉฐ, PAMPA์์ ์ธก์ ํ permeability ๊ฐ ๋ฐ Plasma / tissue์ ์ฝ๋ฌผ์ free fraction ์ค์ธก์น๋ฅผ ์ ์ฉํ์ฌ ๊ฐ ์กฐ์ง์ ์ ํจํ๋ฉด์ ๊ฐ์ ๊ณ์ฐํ ์ ์์๋ค. ๋ํ ์ด ์ด๋ก ์ ์ ์ฉํ์์ ๋ ์ผ๋ จ์ in vitro physicochemical property ๋ง์ ๊ฐ์ง๊ณ ๊ธฐ์กด ์ฝ๋ฌผ์ ์ฒด๋ด๋ํ๋ฅผ ์๋นํ ์ ๊ณ์ฐํด ๋ผ ์ ์์์ ์์์ผ๋ฉฐ ๋ฐ๋ผ์ ๋ณธ ์ด๋ก ์ฒด๊ณ๋ ์๋นํ ์ค์ฉ์ ๊ฐ์น๋ฅผ ๊ฐ์ก๋ค๊ณ ํ ์ ์์๋ค. ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ฅผ ํตํด in vitro ์คํ๋ง์ผ๋ก ์ฝ๋ฌผ์ in vivo tissue distribution๋ฅผ ์์ธกํ๊ณ ๋์๊ฐ Human-PBPK ์์ธก์ฒด๊ณ๋ก ๋ฐ์ ์ํฌ ์ด๋ก ์ ํ ๋๊ฐ ๋ง๋ จ๋์๋คํ ๊ฒ์ด๋ค.1. Introduction 1
2. Materials and Methods 3
2.1 Model structure 3
2.2 Estimation of surface area 5
2.3 Estimation of trapped volume 7
2.4 Integration plot analysis for allometry 8
2.5 Physiological input parameters 10
2.6 Compound specific input parameters 11
3. Results 12
4. Discussion 18
์ฐธ๊ณ ๋ฌธํ 22
Abstract 29Maste