한국 소아에서의 주의력결핍 과잉행동장애에 대한 혈중 납 농도의 영향 : 멘델리안 무작위화 연구

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 보건학과, 2017. 2. 성주헌.여러 편의 선행 연구에서 소아에서의 환경적 납 노출과 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD)에 연관성이 있음이 보고되었고, 이는 유전적 요인과 더불어 중요한 환경성 위험 요인으로 인식되고 있다. 그러나 선행된 연구들은 모두 관찰 연구로 측정되지 않은 교란요인과 역 인과관계 등의 피할 수 없는 비뚤림에 의해 인과관계를 설명하는데 큰 어려움이 있다. 따라서 이 연구의 목적은 유전자의 단일염기다형성을 도구변수로 이용하는 멘델리안 무작위화 방법을 사용하여 소아에서 혈중 납 농도와 주의력결핍 과잉행동장애와의 인과적 연관성을 알아보는 것이다. 본 저자는 2005년 초부터 2010년 말까지 수행된 패널조사 어린이의 환경노출에 의한 건강영향 조사(Childrens Health and Environment Research, CHEER)에서 모집된 대상자를 연구에 사용하였다. 이 연구는 종단적 연구로 같은 연구 대상자를 6년에 걸쳐 2년에 한 번, 최대 3번 조사하였다. 이 중 유전자 검사에 동의하여 유전자 단일염기다형성에 대한 데이터가 있는 1828명을 대상으로 연구를 진행하였다. ADHD에 대해서는 한국어판 Attention Deficit Hyperactivity Disorder rating scale(K-ARS)을 사용하여 조사하였으며, 이 조사에서 19점 이상일 때 ADHD 의심군으로 진단하였다. 연관성 분석으로는 잠재적 교란변수를 보정한 회귀모델을 통해 혈중 납과 주의력결핍 과잉행동장애와의 관찰적 연관성을 도출하였다. 멘델리안 무작위화를 위한 도구변수로는 혈중 납 농도와 강한 연관성이 존재하는 rs1805313(ALAD 유전자)의 단일염기다형성 그룹을 사용하였으며 2단계 분석방법을 사용하여 혈중 납과 주의력결핍 과잉행동장애와의 인과적 연관성을 도출하였다. 본 저자는 총 1828의 대상자 중에서, 1750명을 최종 분석에 포함시켰다. 연령, 성별, 거주지역, 아버지 교육수준, 소득수준, 부모의 혼인상태, 정신질환 가족력, 간접흡연을 보정하였을 때, 로그 혈중 납 농도와 K-ARS 점수의 유의한 양의 연관성을 관찰하였으나(β = 0.47, 95%CI: 0.10 – 0.85), ADHD 의심군과는 유의한 결과를 나타내지 않았다(OR = 1.05, 95%CI: 0.94 – 1.17). 본 저자는 도구변수 가정을 평가한 결과, 연령을 제외하고, 가능한 교란변수들이 도구변수와 연관성이 없음을 확인하였다. 도구변수와 로그변환 혈중 납 농도의 1단계 선형회귀분석에서 F 값은 18.46이었다. ADHD 의심군 모델에서, 양의 인과적 연관성이 관찰되었으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(OR = 4.57, 95%CI: 0.46 – 45.55, p = 0.196). 2단계 최소자승추정법(2SLS: 2-stage least square)을 통한 K-ARS 점수 모델에서 역시, 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 본 연구에서는 혈중 납과 주의력결핍 과잉행동장애 사이에 통계적으로 유의한 인과적 연관성을 도출하지 못하였다. 통계적으로 유의하지 않은 효과 추정치는 검정력의 부족에서 비롯되었을 것으로 사료된다. 또한 본 연구에서는 단일 단일염기다형성을 도구변수로 사용할 수밖에 없었다. 혈중 납 농도에 대한 전장유전체연구가 더욱 많이 시행되어 여러 단일염기다형성을 도구변수로 사용한다면 검정력 개선에 도움이 될 것이다. 추후 여러 연구와 함께 컨소시엄을 통하여 본 주제에 대하여 멘델리안 무작위화 연구가 진행이 된다면 좀 더 나은 결과를 도출할 수 있으리라 생각한다.Ⅰ. 서론 1 1.1 납(Lead, Pb) 1 1.2 주의력결핍 과잉행동장애(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) 2 1.3 저농도 납 환경노출과 ADHD와의 연관성 4 1.4 멘델리안 무작위화(Mendelian randomization) 접근법 14 1.5 연구의 목적 15 Ⅱ. 연구 방법 16 2.1 연구 대상자와 연구 디자인 16 2.2 혈중 납 농도 측정 16 2.3 ADHD 증상의 평가 17 2.4 유전형질 분석(Genotyping) 20 2.5 통계 분석 20 Ⅲ. 연구 결과 26 3.1 분석에 포함된 연구 대상자 26 3.2 혈중 납 농도와 ADHD의 관찰적 연관성 46 3.3 멘델리안 무작위화를 이용한 혈중 납 농도와 ADHD의 연관성 52 Ⅳ. 결론 및 고찰 58 5.1 납 노출의 신경 독성 58 5.2 주의력결핍 과잉행동장애의 역학상 고찰 59 5.3 멘델리안 무작위화에 관한 고찰 62 5.4 본 연구 결과에 대한 고찰 65 Ⅴ. 참고문헌 70 Abstract in English 76Maste

The implementation of the high school curriculum after 'the 1st advanced university admission examination': its current status and problems

수시 1학기 모집은 고등학교 교육의 정상화와 다양한 대학입학전형을 통한 대학의 특성화를 염두에 둔 개혁 방안의 하나로 2002학년도 대학입시부터 도입되었다. 그러나 수시 1학기 모집이 도입된 지 4년여가 지나고 수시 1학기 모집 비율이 대학 전체 모집 비율의 10%에 육박함에도 불구하고, 수시 1학기 모집으로 인한 고등학교 교육과정의 문제는 진지하게 논의된 적이 없었다. 이 연구는 대학입학전형제도로서의 수시 1학기 모집 이후의 고등학교 교육과정 운영 실태 및 문제를 드러내는데 그 목적을 두었다. 이를 위해 이 연구에서는 수시 1학기 모집의 도입 현황 및 수시 1학기 합격생에 대한 국가수준의 지도방안을 검토해 보았으며, 수시 1학기 모집 이후 고등학교 교육과정 운영 실태 및 문제를 파악해 보았다. 수시 1학기 모집 이후 고등학교 교육과정 운영 실태를 파악하기 위해서는 전국의 고등학교 교사와 학생들을 대상으로 직접 설문 조사 및 면담을 시도하였다. 분석 결과는 수시 1학기 합격생의 2학기 학교 수업 참여 형태, 수시 1학기 합격생을 위한 고등학교 내 프로그램 편성․운영 현황, 수시 1학기 합격생의 2학기 중 교외 프로그램 이용 현황, 2학기 수업 및 학급 운영 실태 등의 측면에서 검토되었다. 연구 결과, 수시 1학기 모집 이후 고등학교 교육과정 운영에 있어서는 수시 1학기 합격생이나 담당 교사, 수능 준비생 모두 어려움을 겪고 있는 것으로 나타났다. 특히 수시 1학기 이후 고등학교 교육과정의 정상적인 운영에 문제가 되고 있는 것은 교육과정의 정상적 이수 관련 지침에 대한 경직된 해석 및 수시 1학기 합격생을 위한 체계적인 프로그램의 부재 등으로 나타났다. This study explores the current status and problems of the implementation of high school curriculum after 'the 1st advanced university admission examination' which has been introduced as a new university entrance examination policy. For the study, several research problems were reviewed and discussed. First, this study reviewed the introduction background and implementation situation of the 1st advanced university admission examination policy and examined educational programs for students who were admitted to university. Second, this study surveyed and analyzed the current status for the implementation of high school curriculum after 'the 1st advanced university admission examination'. Third, some problems for the organization of high school curriculum after 'the 1st advanced university admission examination' were investigated and discussed. As a result, this study concluded that the curriculum for students who were admitted to university needed to be implemented separately from the curriculum for students who are preparing for the regular university entrance examination. Also, this study suggested close connectedness between high school curriculum and university entrance examination policy