Gene expression analysis of hormone receptor positive breast cancer under the age of 35

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의학과 외과학전공, 2016. 2. 노동영.35 세 미만에서의 유방암은 서양보다는 동양에서 상대적으로 빈도가 높다. 그리고 이 경우 일반적으로 예후가 나쁘며, 특히 여성호르몬 수용체 양성의 유방암에서는 항호르몬치료를 받은 경우라도 다른 연령의 같은 경우에 비해 예후가 좋지 않다. 그럼에도 이러한 임상 결과에 대한 기전은 잘 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구에서는 이와 같이 나쁜 예후의 임상적 결과를 보여 주는 35 세 미만 여성호르몬 수용체 양성 유방암에서의 특징적인 유전자 발현 양상을 보고자 한다. 본 연구에서는 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직과 40 세 이상 폐경 전 여성에서의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직을 이용하여 cDNA microarray 를 시행하였고, 이를 통해 두 군간 유의한 발현의 차이를 보이는 유전자들을 확인하고, 이들 유전자들을 이용하여 pathway analysis 를 하였다. 그리고 120 명의 유방암 조직을 이용한 whole transcriptome sequencing 을 수행하여 이로부터 얻어진 데이터에서 에스트로젠 수용체 양성 유방암 및 세포 주기와 관련된 유전자들을 선정하였다. 그 다음, 웹 기반의 프로그램 (Kaplan-Meier plotter, SurvExpress)을 통해 이 유전자들의 임상적 결과들에 대한 예측력을 오픈 소스 유전자 발현 데이터들을 이용하여 검증하였다. 최종적으로 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직과 그에 대응하는 40 세 이상 49 세 이하의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직을 이용하여, 선정된 유전자군의 발현을 RNA sequencing 을 통해 비교 확인하였다. cDNA microarray 결과상 세포 증식과 관련된 유전자들의 발현이 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직에서 높게 나왔고, 이들 유전자들을 이용한 pathway analysis 결과, 세포 주기와 관련된 pathway 가 유의하게 나타났다. 이 결과와 Whole transcriptome sequencing 결과를 이용하여 에스트로겐 수용체 양성 유방암에서 발현이 높은 상위 40 개의 유전자들과 세포 주기와 관련하여 주요한 유전자인 CCNB1 과 발현 상 높은 상관성을 보여준 상위 40 개의 유전자들을 선정하여 총 80 개의 유전자군을 만들었다. Kaplan-Meier plotter 와 SurvExpress 로 오픈 소스 데이터를 통해 예후 연관성에 대해 검증하였는데 Kaplan-Meier plotter 에서는 유전자군의 평균 발현으로 나눈 두 군에서 세포 주기 관련 유전자들의 발현이 높은 경우 recurrence-free survival 에 대한 Hazard ratio 가 2.66(log rank p=8.4e-11)로 나왔으며, SurvExpress 로 시행한 검증에서도 유전자군의 발현에 따른 위험도를 나눈 두 군을 4 개의 오픈 소스 데이터에서 본 결과, 유방암 환자들의 예후를 유의하게 나눌 수 있었다. 그리고 targeted RNA sequencing 결과 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성 유방암 조직에서 같은 조건의 40 대에 비해 높은 발현을 보이는 세포 주기 관련 유전자들이 많았다. 정리하면 35 세 미만의 여성호르몬 수용체 양성의 유방암은 그 이상 연령의 폐경 전 여성호르몬 수용체 양성 유방암에 비해 세포 주기와 관련된 유전자 발현이 높고, 이러한 특징이 임상적으로 나쁜 예후를 나타내는 원인이 될 수 있다.서론 1 유방암의 현황 1 35세 미만의 여성에서 발생한 유방암의 나쁜 예후 2 35세 미만 여성에서의 유방암에서 나쁜 예후와 관련된 임상병리 인자들 4 35세 미만 여성에서의 여성호르몬 수용체 양성 유방암의 나쁜 예후 7 젊은 여성 유방암의 분자 생물학적 특징 11 본 연구의 목적 13 연구방법 16 cDNA microarray 16 Whole transcriptome sequencing 17 In silico validation 18 Targeted RNA sequencing 19 연구결과 22 Analysis of cDNA microarray 22 Selection of genes by whole transcriptome sequencing data 28 In silico validation 35 Targeted RNA sequencing 41 고찰 47 참고문헌 57 Abstract 65Docto

The Impact of Primary Tumor Resection on the Survival of Patients with Stage IV Breast Cancer

Purpose The main treatment for stage IV breast cancer is currently systemic therapy. Surgical resection of the primary tumor is usually done for treating the tumor-related complications Recent studies have suggested that surgery may improve the long-term survival of stage IV breast cancer patients We evaluated the impact of the primary surgical resection site on the survival of stage IV breast cancer patients. Methods We reviewed the records of the stage IV breast cancer patients who were treated at Seoul University Hospital between April 1992 and December 2007 The tumor and clinical characteristics, the type of treatments and the overall survival were compared between the surgically versus nonsurgically treated patients. Results. Of the 198 identified patients, 110 (55 8%) received surgical excision of their primary tumor and 88 (44 2%) did not The mean survival was 67 months vs. 42 months for the surgically treated patients vs the patients without surgery, respectively (p=0 0287) On a multivariate analysis with using the Cox model and after adjusting for the estrogen receptor status, visceral metastases, the number of metastatic sites and trastuzumab treatment, surgery was an independent factor for improved survival (hazard ratio, 0.55; 95% confidence interval, 0.31-0.97; p=0.041). Conclusion Surgical resection of the primary tumor in stage IV breast cancer patients was independently associated with improved survival. Randomized prospective trials are needed to firmly recommend surgical resection of the primary tumor in stage IV breast cancer patients본 연구는 폐암, 유방암/난소암 유전체 연구센터의 연구비를 지원받아 수행 되었음(01-PJ3-PG6-01GN07-0004).Bafford AC, 2009, BREAST CANCER RES TR, V115, P7, DOI 10.1007/s10549-008-0101-7Blanchard DK, 2008, ANN SURG, V247, P732, DOI 10.1097/SLA.0b013e3181656d32*KOR BREAST CANC S, 2008, BREAST CANC FACTS FI, V1, P5Fields RC, 2007, ANN SURG ONCOL, V14, P3345, DOI 10.1245/s10434-007-9527-0Gnerlich J, 2007, ANN SURG ONCOL, V14, P2187, DOI 10.1245/s10434-007-9438-0Rapiti E, 2006, J CLIN ONCOL, V24, P2743, DOI 10.1200/JCO.2005.04.2226Morrow M, 2006, J CLIN ONCOL, V24, P2694, DOI 10.1200/JCO.2006.05.9824Babiera GV, 2006, ANN SURG ONCOL, V13, P776, DOI 10.1245/ASO.2006.03.033Hotta T, 2006, ANTICANCER RES, V26, P1377Abe O, 2005, LANCET, V366, P2087Andre F, 2004, J CLIN ONCOL, V22, P3302, DOI 10.1200/JCO.2004.08.095Giordano SH, 2004, CANCER, V100, P44, DOI 10.1002/cncr.11859Khan SA, 2002, SURGERY, V132, P620, DOI 10.1067/msy.2002.127544Flanigan RC, 2001, NEW ENGL J MED, V345, P1655Demicheli R, 2001, BRIT J CANCER, V85, P490Dauplat J, 2000, SEMIN SURG ONCOL, V19, P42Overgaard M, 1999, SEMIN RADIAT ONCOL, V9, P292DOGHETTO GB, 1999, AM SURGEON, V65, P352BLAND KI, 1998, BREAST COMPREHENSIVE, V2Ragaz J, 1997, NEW ENGL J MED, V337, P956OREILLY MS, 1994, CELL, V79, P315FISHER B, 1989, CANCER RES, V49, P1996*NAT CANC I, BREAST CANC TREATM P