Economic evaluation of human papillomavirus vaccination

Human papillomavirus (HPV) is one of the most common sexually transmitted infections, causing cervical, anogenital cancers and genital warts. The World Health Organization has recognized cervical cancer and other HPV-related diseases as global health problems and emphasized that HPV vaccines should be included in each country's national immunization program. Korea has introduced HPV vaccination for 12-year-old girls since June 2016. However, female-only vaccination is difficult to reach herd immunity including transmission through sexual contact between men. Moreover, female-only vaccination may cause misunderstanding that women have to take primary responsibility for sexual health issues. As a result, the social demand for a gender-neutral (girls and boys) vaccination program is on the rise. Also, there are growing calls for an introduction of a nonavalent vaccine as the prevalence of HPV 52/58 in Korean women which is higher than the one in other regions, and the nonavalent vaccine contributes more to the prevention of diseases such as anogenital cancers. Therefore, the objective of this study is to assess the cost-effectiveness of the gender-neutral vaccination and the introduction of the nonavalent HPV vaccine compared to the current girls-only vaccination with a quadrivalent HPV vaccine. The study used a deterministic, dynamic population-based model from a societal perspective for the gender-neutral vaccination and the nonavalent vaccine introduction. In this study, HPV-related diseases included cervical, vaginal, vulvar, anal, penis, oral and oropharyngeal cancers, cervical, vaginal and vulvar carcinoma in situ and dysplasia and genital warts. Medical costs, vaccination-related costs, transportation costs, time costs, caregiving costs, and productivity loss costs were estimated based on the National Health Information Database, Regional Employment Survey, and reported unit costs by previous research. The effect of HPV vaccine was derived from meta-analysis conducted by the author based on the literature selected from previous systematic reviews, and cost-utility analysis was performed with QALY as a measure of health outcome values. The results showed that the girls-only vaccination program with the quadrivalent HPV vaccine and the gender-neutral vaccination program with the quadrivalent HPV vaccine were strongly dominated. The remaining alternatives were the girls-only vaccination program with the nonavalent HPV vaccine and the gender-neutral vaccination program with the nonavalent HPV vaccine. The ICER of the gender-neutral vaccination program with the nonavalent vaccine (vs the girls-only vaccination program with the nonavalent vaccine) was estimated to be KRW 119,222,275 per QALY. Considering the willingness-to-pay threshold of about 33.04M KRW per QALY gained the gender-neutral vaccination program with the nonavalent HPV vaccine was not cost-effective, so the final choice alternative was the girls-only vaccination program with the nonavalent HPV vaccine. Compared with the status quo, the introduction of the nonavalent vaccine can improve health outcomes and can be cost-saving, so it is believed to be a good strategy. Although the gender-neutral vaccination program was shown not cost-effective, it still can be considered as one of the options for HPV prevention policy in that healthcare decision-making takes account of other components such as equity, political and social acceptability in addition to cost-effectiveness. These results are expected to be utilized as evidence for reviewing the priorities and validity of policy decisions regarding HPV infections, diseases, and vaccination based on social needs.사람유두종 바이러스는 생식기 감염을 일으키는 가장 흔한 원인 중 하나로 자궁경부암 및 항문생식암, 생식기 사마귀 등을 형성한다. 세계보건기구는 HPV 감염 관련 질병을 국제 보건 문제로서 중요성을 인식하고, 각 국가의 국가예방접종 사업에 HPV 백신을 포함할 것을 강조하였다. 국내에서는 만 12세 여성 청소년을 대상으로 HPV 2가 및 4가 백신을 사업에 포함하였다. 그러나 여성만을 대상으로 한 예방 접종은 남성 간 성적 접촉을 통한 전파를 포함하여 집단 면역의 효과를 제대로 보기 어려우며, 성 건강이 주로 여성의 책임이라는 인상을 강화시킬 수 있어 남아 확대에 대한 사회적 요구가 증가하고 있다. 또한 한국 여성은 다른 지역에 비해 HPV 52, 58형의 유병률이 높으며, 자궁경부암 외에 항문생식암 및 구인두암 등을 포함하여 질병의 예방에 있어 백신의 기여도가 증가한다는 점에서 9가 백신 도입에 대한 요구도 증가하고 있다. 이에 따라 HPV 백신의 남아 대상 확대 및 9가 백신 도입에 대한 경제성 분석 연구의 필요가 제기되는 바이다. 본 연구는 남아 대상 확대 및 9가 백신 도입을 가정하여 사회적 관점에서 결정적 집단수준 동적모형을 활용하여 경제성 분석을 실시하였으며, HPV 감염 관련 질병으로 자궁경부암, 질암, 외음부암, 항문암, 음경암, 구강암, 편도 및 구인두암, 자궁경부, 질 및 외음의 제자리암과 이형성, 생식기 사마귀를 분석에 포함하였다. 국민건강보험 국민건강자료, 지역별 고용조사 및 선행 문헌에서 보고한 값을 활용하여 의료비용, 백신접종 관련비용, 교통비용, 시간비용, 간병비용, 생산성 손실비용을 산출하였다. 효과와 관련하여, 백신 효과는 선행 체계적 문헌고찰에서 선정된 문헌들을 바탕으로 메타분석을 실시 및 모형 투입을 통해 추정하였으며, 건강관련 삶의 질을 반영한 QALY를 효과 지표로 하여 비용-효용 분석을 실시하였다. 분석 결과, 만 12세 여아 대상 HPV 4가 접종 대안과 HPV 4가 남녀 동시 접종 대안은 열등 대안(strongly dominated)으로 배제되었다. 남은 HPV 9가 여아 단독 접종 대안과 HPV 9가 남녀 동시 접종 대안을 대상으로 ICER를 계산하였으며, HPV 9가 백신 여아 단독 접종 대안과 비교하여 HPV 9가 백신 남녀 동시 접종 대안의 ICER 값은 약 119,222,275원/QALY로 산출되었다. 비용-효과성을 판단하기 위한 임계값으로 1년 수명연장에 대한 지불의사금액인 약 3,304만원을 적용할 경우, HPV 9가 백신 남녀 동시 접종 대안은 비용-효과적이지 않은 것으로 확인되어, 최종적인 선택 대안은 HPV 9가 여아 단독 접종 대안이었다. 비용-효과성의 기준에서 HPV 백신의 9가 백신 여아 접종 대안은 현행 대안과 비교하여 cost-saving한 대안으로 9가 백신 도입 정책은 긍정적일 것으로 사료된다. 남아 확대 대안은 비용-효과적이지 않았으나, 보건의료 의사결정은 경제성 이외에 형평성, 정치적 및 사회적 수용성 등을 함께 고려하여 실시되어야 하기에 포괄적인 기준을 고려한 정책 결정이 필요한 것으로 보인다. 따라서 본 연구 결과를 바탕으로 사회적 요구에 따라 HPV 감염 및 질병, 백신과 관련한 정책 결정에 대한 우선순위 및 타당성을 검토하는 근거로 활용되기를 기대한다.제 1 장 서론 1 제 1 절 연구 배경 및 필요성 1 제 2 절 연구 목적 4 제 2 장 선행 연구 고찰 5 제 1 절 사람유두종 바이러스 5 1. 사람유두종 바이러스 및 관련 질병 현황 5 2. 사람유두종 바이러스 백신 및 국가예방접종 사업 9 제 2 절 백신의 경제성 평가 11 제 3 절 사람유두종 바이러스 백신의 경제성 분석 14 제 3 장 연구 방법 18 제 1 절 연구 설계 18 1. 비교 대안 18 2. 연구 집단 19 3. 분석 관점 및 방법 19 4. 분석 모형 20 5. 분석 기간 및 주기 23 6. 건강 상태 24 7. 할인율 24 제 2 절 모형 투입 요소 25 1. 백신 및 역학 자료 25 2. 비용 자료 40 3. 효과 자료 51 제 4 장 연구 결과 54 제 1 절 기본 분석 결과 54 제 2 절 민감도 분석 결과 56 제 5 장 논의 및 결론 62 제 1 절 연구 결과에 대한 고찰 62 제 2 절 연구 한계점 및 의의 66 제 3 절 연구 결론 69 참고문헌 70 부록 85 Abstract 99석

구강편평세포암종에서 NDRG2 발현의 예후인자로서의 가치와 후성유전학적 발현 조절에 관한 연구

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 치의학대학원 치의학과, 2019. 2. 윤혜정.Objectives: Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common malignancy of the oral cavity. In spite of the advances in the diagnostic and treatment modalities of OSCC, it is not sufficient to improve the prognosis of patients with OSCC. Recently N-myc downstream-regulated gene 2 (NDRG2) has been reported to be a tumor suppressor gene in various types of cancers. DNA hypermethylation was revealed to be the main mechanism of NDRG2 down-regulation, suggesting that its epigenetic regulation may be a possible new therapeutic target for the patients showing low expression of NDRG2. In OSCC, it is still unclear whether the loss of expression of NDGR2 is associated with the clinical outcome and survival, and whether demethylating agent can regulate the functions of NDRG2 in OSCC. Therefore, I aimed to examine NDRG2 expression in OSCC tissue samples, to analyze the correlation between NDRG2 expression and clinicopathological parameters, and to evaluate its value as a prognostic marker for OSCC. In addition, I aimed to verify the tumor-suppressive roles of NDRG2 in OSCC cell lines and the effect of 5-Aza-2′-deoxycytidine (5-Aza-dC) on the cell lines with low NDRG2 expression. Methods: Immunohistochemical study was performed using 73 OSCC tissue samples. The correlation between NDRG2 expression and clinicopathogical parameters and survival of OSCC patients were analyzed. Expression of NDRG2 in OSCC cell lines was examined using real-time PCR analysis and western blotting. To verify the roles of NDRG2 as a tumor suppressor, cell proliferation, migration, and invasion assay were performed with the treatment of anti-NDRG2 siRNA or 5-Aza-dC Results: Low NDRG2 expression was detected in 46.6% of cases of OSCC. Low expression of NDRG2 correlated with moderately/poorly differentiated tumor (P=0.038), lymph node metastasis (P=0.007), and advanced clinical stage (P=0.017). Patients with low expression of NDRG2 showed significantly worse overall survival (OS) (P=0.001) and disease-free survival (DFS) (P=0.007). NDRG2 expression was an independent prognostic factor for both OS and DFS (P=0.022 and P=0.008, respectively). Cell proliferation, migration, and invasive abilities were significantly increased in HN22 and HSC-3 cell lines after anti-NDRG2 siRNA treatment (P<0.05). Ca9-22 and HSC-4 cells showing low NDRG2 expression were treated with 5-Aza-dC and then NDRG2 expression was recovered. Treatment of 5-Aza-dC induced significant inhibitions of the cell proliferation, migration, and invasion in both Ca9.22 and HSC-4 cells (P<0.05). Conclusion: Results in the present study suggest that down-regulation of NDRG2 via the epigenetic silencing plays a role in tumor progression of OSCC as a result of reducing its tumor-suppressive function. Therefore, the recovery of NDRG2 expression using demethylating agents may be a new strategy for the treatment of OSCC by suppressing the tumor cell growth, migration, and invasion. Moreover, NDRG2 can be a useful biomarker to predict clinical outcome and survival of patients with OSCC.연구개요 및 목적: 구강편평세포암종은 구강에서 가장 흔히 발생하는 악성 종양으로, 진단 및 치료 방법의 발전이 이루어져 왔으나 여전히 많은 환자에서 불량한 예후를 보여왔다. 최근 NDRG2가 다양한 암에서 종양 억제 유전자로서 작용한다는 연구가 보고되었으며, 특히 유전자의 과메틸화는 NDRG2 발현저하의 주요 기전으로 NDRG2 저발현 환자에서 후성유전학적 조절이 새로운 치료법이 될 수 있다. 그러나 구강편평세포암종에서의 NDGR2의 발현 양상에 따른 임상 경과와 생존율과의 관계, 그리고 탈메틸화 약물이 암 세포에서 NDRG2 발현 회복 및 암 억제 효과를 갖는지에 대해서는 아직 연구가 이루어지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 구강편평세포암종 환자에서 NDRG2 발현과 임상 병리학적 지표 및 환자 생존율 간의 상관관계를 분석하고, 구강편평세포암종 환자의 예후 인자로서 NDRG2의 가능성을 평가하고자 한다. 또한 구강편평세포암종 세포주에서 NDRG2의 역할 및 발현억제 기전, 그리고 유전자 탈메틸화 작용을 가진 5-Aza-dC의 구강편평세포암종 세포주에 대한 작용 효과에 대해 확인해 보고자 하였다. 연구방법: 73명의 구강편평세포암종 환자의 조직 표본을 이용하여 면역조직화학검사를 시행하였고, NDRG2 발현 정도와 임상 병리학적 지표 및 생존율간의 상관관계를 분석하였다. PCR 및 western blotting 으로 구강편평세포암종 세포주에서의 NDRG2 발현을 평가하였고, NDRG2의 종양억제유전자로서의 기능을 평가하기 위하여 anti-NDRG2 siRNA 및 5-Aza-dC 처리 후 세포 증식, 이동, 침윤 실험을 시행하였다 연구결과: 73명의 구강편평세포암종 환자 중 34명(46.6%)에서 NDRG2 저발현을 보였다. NDRG2의 저발현은 중등도/불완전 분화(P=0.038), 림프절 전이(P=0.007), 진행된 임상 병기(P=0.017)와 통계적으로 유의한 상관 관계를 보였다. NDRG2 발현이 낮은 환자는 발현이 높은 환자와 비교하여 전체 생존율(OS, P=0.001) 및 무병생존율(DFS)이 유의하게 낮았다(P=0.007). Cox 회귀모델을 이용한 다변량 분석 결과, NDRG2 발현 여부가 독립적인 생존율 예측 인자임을 확인하였으며, NDRG2 발현이 높은 환자의 경우 낮은 환자들에 비해 약 2배 이상의 전체 생존율(P=0.022) 및 무병 생존율(P=0.008)을 보였다. NDRG2 발현을 감소시킨 HN22 및 HSC-3 세포주에서 세포 증식, 이동 및 침윤이 유의하게 증가하였다(P<0.05). NDRG2 발현이 낮은 Ca9.22 및 HSC-4 세포주에서 5-Aza-dC 처리 후 NDRG2 발현의 현저한 회복을 확인하였고, 5-Aza-dC 처리는 두 세포주 모두에서 세포 증식과 이동 및 침윤을 현저히 억제하였다 (P<0.05). 결론: 본 연구 결과를 통해 구강편평세포암종에서 NDRG2 발현 저하는 종양 억제 기능의 저하를 유발하여 종양의 진행에 중요한 역할을 함을 유추하였다. 따라서 탈메틸화 약제를 이용한 NDRG2 발현 회복은 종양 세포 증식과 이동 및 침윤을 억제하여 구강편평세포암종 환자에서 새로운 치료법이 될 수 있는 가능성을 제시하였다. 또한 NDRG2의 발현 정도는 구강편평세포암종 환자의 임상 결과 및 예후를 예측할 수 있는 유용 한 지표임을 확인하였다.I.Introduction 1 II.Materials and Methods 3 III.Results 8 IV.Discussion . 12 V.Conclusion . 16 VI. References . 17Docto

Observation of metal work function modulation by surface plasmon resonance

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 전기·컴퓨터공학부, 2015. 2. 박영준.금 나노입자를 증착한 탄소 나노튜브 소자의 광 전기적 특성 변화를 실험적으로 발견함으로써 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 금 나노입자의 일함수가 변화한다는 것을 확인하고 해석하였다. 실험에서 사용된 소자는 소스와 드레인이 동심원 구조로 되어 있는 두 개의 금 전극 사이에 약 15 µm 길이의 채널을 가지는 구조이다. 채널은 반도체성 탄소 나노튜브 네트워크와 그래핀 두 가지로 준비하였고, 채널 위에 약 10 nm 의 지름을 갖는 금 나노입자가 랜덤하게 증착되어 있다. 소자의 소스와 드레인 양단에 0 V 혹은 DC bias 를 가한 상태에서 다양한 파장을 가지는 광원에 On/Off 펄스를 주면서 소스와 드레인의 전류 응답을 측정하였다. 이를 통해 빛에 의한 영향이 금 나노입자의 표면 플라즈몬 공명 현상에 의한 일함수 변조를 확인하였다. 실험적 관찰의 중요한 점을 요약하면 다음과 같다. 첫째, 전류가 빛의 On/Off 에서만 일시적으로 흐르며 이는 보통의 광전 효과와는 다르다. 둘째, 금 나노입자가 있는 탄소 나노튜브 소자에서는 매우 큰 과도 전류가 흐르는데, 이에 비해 그래핀 소자에서는 작은 과도 전류가 흐른다. 셋째, 전류를 시간에 대해 적분한 충전/방전 전하의 크기는 빛의 파장에 따라서 크게 달라지는데, 기존에 알려진 금 나노입자의 표면 플라즈몬 공명 발생 정도와 일치한다. 넷째, 소스와 드레인의 전류는 단순한 충전/방전 전류가 아닌 단방향성 전류이다. 이같은 실험적 관찰로부터 소자의 광 전기적 응답이 단순한 광전 효과, 혹은 CMOS 이미지 센서 소자에서 발견되는 접합 충전/방전 효과가 아니라, 표면 플라즈몬 공명에 의한 일함수 변조로 해석할 수 있음을 보였다. 이러한 현상은 전기적 소자에서 처음으로 발견한 것이며, 표면 플라즈몬 공명에 의해서 변화하는 어떠한 효과를 감지하는 센서로 응용할 수 있다. 또한 본 실험에서 발견한 소스/드레인 루프를 통한 순환 전류 방향에 대해서는 이론적인 해석과 실험이 필요한 미래 연구 주제로 남겨둔다.초 록 i 목 차 iii 표 목차 v 그림 목차 vi 제１장 서론 1 １.1 연구의 배경 1 １.2 연구의 목적 2 제２장 실험 설계 3 ２.1 소자 구조 3 ２.2 실험 시스템 5 ２.3 실험 방법 6 제３장 결과 및 분석 7 ３.1 빛에 대한 전류 응답 7 ３.2 금 나노입자의 효과 12 ３.3 광원 구동 조건에 따른 전류 응답 15 ３.4 빛의 파장과 전류 응답의 상관 관계 23 ３.5 전류 응답의 방향성 28 ３.6 소자의 비대칭 구조에 대한 영향성 33 ３.7 실험 결과 분석 37 제４장 결론 39 참고 문헌 40 Abstract 42Maste