유전성 암 증후군의 임상적 특징을 갖는 한국인 유방암 환자에서 다중 유전자 패널 검사를 통한 유전성 암 유전자 변이 확인

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의학과,2019. 8. 노동영.Background: Hereditary cancer syndrome means that inherited genetic mutations can increase a person's risk of developing cancer. We assessed the frequency of germline mutations using an NGS-based multiple-gene panel containing 64-cancer predisposing genes in Korean breast cancer patients with clinical features of hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC). Materials and Methods: Targeted sequencing using the multi-gene panel was performed to identify germline mutations in 496 breast cancer patients with clinical features of HBOC. Of 496 patients, 95 patients (19.2%) were found to have 48 deleterious germline mutations in 16 cancer susceptibility genes. Results: The deleterious mutations were found in 39 of 250 patients (15.6%) who had breast cancer and another primary cancer, 38 of 169 patients (22.5%) who had a family history of breast cancer ( 2 relatives), 16 of 57 patients (28.1%) who had bilateral breast cancer, and 29 of 84 patients (34.5%) who were diagnosed with breast cancer at younger than 40 years of age. Of the 95 patients with deleterious mutations, 60 patients (63.2%) had BRCA1/2mutations and 38 patients (40.0%) had non-BRCA1/2mutations. We detected 2 novel deleterious mutations that were not previously reported: NM_000059.3:c.3096_3111del (p.Lys1032Asnfs*6) in BRCA2 and NM_000249.3:c.849T>A (p.Tyr283*) in MLH1. Conclusions: Using an NGS-based multi-gene panel test, we found that 19.2% of patients with clinical features of HBOC had germline cancer predisposing mutations. Approximately two-thirds of included patients had BRCA1/2mutationsandone-thirdhadnon-BRCA1/2mutations.NGS-based multiple-gene panel testing improved the detection rates of deleterious mutations and provided a cost-effective cancer risk assessment.연구목적: 유전성 암 증후군은 생식세포의 병적인 돌연변이를 통해 개인의 특정 암 발생의 위험도가 높아지는 것을 의미한다. 현재 유방암에서의 BRCA1/2 유전자 돌연변이가 가장 많이 알려진 유전성 암 유전자 중 하나이다. 우리는 64개의 유전성 암 유전자를 포함한 다중 유전자 패널을 차세대 염기 서열 분석 방식을 통해 개발하였다. 이 다중 유전자 패널 검사를 통해 임상적으로 유전성 암 증후군의 특징을 가지고 있는 한국인 유방암 환자를 대상으로 하여 유전성 암과 관련된 유전자의 돌연변이 빈도를 분석하여, 다중 유전자 패널의 유용성을 알아 보고자 한다. 대상 및 방법: 64개의 유전성 암과 관련된 유전자 목록을 문헌 검색을 통해 선택 후 차세대 염기 서열 분석 방식을 기반으로 한 다중 유전자 패널을 개발하였다. 2002년부터 2017년까지 서울대학교병원과 국립암센터에서 진단된 유방암 환자 중 임상적인 유전성 암 증후군의 특징을 가진 496명의 환자를 대상으로 유전자 분석을 시행하여 생식세포 돌연변이 여부를 확인하였다. 임상적인 유전성 암 증후군은 1) 유방암 이외 다른 원발성 암이 발생한 경우, 2) 2명이상의 유방암 가족력이 있는 경우, 3) 양측성 유방암이 발생하나 경우, 4) 40세 이하에서 유방암이 발생한 경우 중 하나 이상 포함되는 경우로 정의하였다. 결과: 총 496명의 환자 중 95명(19.2%)의 환자에서 48개의 암의 발생 가능성이 매우 높은 유전자 돌연변이(deleterious mutation)가 발견되었다. 유방암과 또다른 원발성암이 발생한 250명 중 39명(15.6%), 2명이상의 유방암 가족력이 있는 169명 중 38명(22.5%), 양측성 유방암이 진단된 57명 중 16명(28.1%), 40세 이하에서 유방암이 진단된 84명 중 29명(34.5%)에서 deleterious mutation이 발견되었다. Deleterious mutation이 발견된 95명 중 60명(63.2%)는 BRCA1/2 유전자 돌연변이가 있었다. 38명(40.0%)은 BRCA1/2 유전자 이외의 유전성 암 유전자의 돌연변이가 있는 것으로 나타났으며 CDH1 (8.4%), RAD51 (7.4%), SPINK1 (6.3%), TP53 (5.3%), NBN (3.2%), CHEK2 (2.1%), FANCA (2.1%), MLH1 (2.1%), BRIP1 (1.1%), MRE11A (1.1%), MSH2 (1.1%), MUTYH (1.1%)등의 유전자 돌연변이가 관찰되었다. 3명에서는 BRCA1/2 유전자 변이와 BRCA1/2 이외의 유전자 변이가 동시에 있었다. 이 외에 67명(13.5%)의 환자에서 deleterious mutation의 가능성이 있을 것으로 보이는 Variant of Unknown Significance(VUS)가 발견되었다. 또한 이번 연구를 통해 현재까지 보고되지 않은 새로운 2개의 deleterious mutation을 발견하였으며, BRCA2 유전자에서 발생한 NM_000059.3:c.3096_3111del (p.Lys1032Asnfs*6) 변이, MLH1 유전자에서 발생한 NM_000249.3:c.849T>A (p.Tyr283*) 변이이다. 결론: 차세대 염기 서열 분석 방식을 이용한 다중 유전자 패널 검사를 통해 유전성 암 증후군의 임상적 특징을 보이는 유방암 환자에서 생식세포 돌연변이 중 deleterious mutation이 19.2%에서 있음을 확인하였다. Deleterious mutation 중 약 2/3 가량은 BRCA1/2 변이였으며 1/3 가량은 BRCA1/2 이외의 다른 유전자 변이가 있었다. 이를 통해 다중 유전자 패널 검사를 시행할 경우 단일 유전자 검사에 비해 임상적으로 의미가 있는 deleterious mutation을 보다 많이 효율적으로 찾아낼 수 있음을 확인하였다. 이를 통해 유전성 암 증후군의 맞춤 진단 및 치료를 시행하는데 도움이 될 것으로 보인다.Introduction 1 Materials and Methods - 3 Results 6 Discussion 28 Authors contributions - 40 References 41 국문초록 47Docto

Clinicopathological Characteristics and Factors Affecting Recurrence of Ductal Carcinoma In Situ in Korean Women

Purpose: As breast cancer screening becomes more popular in Korea, incidence of ductal carcinoma in situ (DCIS) of breast has increased to more than 10% of all breast cancer diagnosed. We aimed to show the clinicopathological characteristics and factors affecting recurrence of DCIS in Korean women. Methods: We retrospectively reviewed 152 DCIS patients who underwent breast conserving surgery in Seoul National University Hospital between January 1995 and December 2005. Results: Mean age at diagnosis was 46.7 years (24 to 66 years). Mean follow up duration of the patients was 73.82 months (0.80 to 168.43 months). Recurrence of disease occurred in 19 (12.5%) patients: 2 in contralateral breast, 15 in ipsilateral breast, and 2 in axilla. One patient showed ipsilateral breast recur after excision of axillary metastasis. Eight (42.11%) of all recurrence was infiltrating ductal carcinoma and one of them showed bone metastasis during follow up. In an multivariate analysis of factors affecting recurrence, younger age at diagnosis and omission of radiotherapy had significant association with recurrence (p=0.005 and p=0.002, respectively). However, tumor size (p=0.862), microinvasion (p=0.988), histologic grade (p=0.157), estrogen receptor status (p=0.401) and resection margin status (p=0.112) were not significantly correlated with recurrence. There was no breast cancer associated mortality. Conclusion: In this study, we found that the younger age at diagnosis and omission of adjuvant radiotherapy are independent predictors of recurrence in Korean DCIS patients.Pinder SE, 2010, BRIT J CANCER, V103, P94, DOI 10.1038/sj.bjc.6605718Bundred NJ, 2010, CLIN CANCER RES, V16, P1605, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-09-1623Virnig BA, 2010, J NATL CANCER I, V102, P170, DOI 10.1093/jnci/djp482Allegra CJ, 2010, J NATL CANCER I, V102, P161, DOI 10.1093/jnci/djp485Thomas J, 2010, BRIT J CANCER, V102, P285, DOI 10.1038/sj.bjc.6605513Collins LC, 2009, AM J SURG PATHOL, V33, P1802Hughes LL, 2009, J CLIN ONCOL, V27, P5319, DOI 10.1200/JCO.2009.21.8560Shah DN, 2009, BREAST J, V15, P649, DOI 10.1111/j.1524-4741.2009.00838.xGoodwin A, 2009, BREAST, V18, P143, DOI 10.1016/j.breast.2009.04.003Chung YS, 2009, J BREAST CANCER, V12, P106, DOI 10.4048/jbc.2009.12.2.106Dunne C, 2009, J CLIN ONCOL, V27, P1615, DOI 10.1200/JCO.2008.17.5182Kuerer HM, 2009, J CLIN ONCOL, V27, P279, DOI 10.1200/JCO.2008.18.3103Luini A, 2009, BREAST CANCER RES TR, V113, P397, DOI 10.1007/s10549-008-9929-0von Smitten K, 2008, J SURG ONCOL, V98, P585, DOI 10.1002/jso.21038Ko SS, 2008, J SURG ONCOL, V98, P318, DOI 10.1002/jso.21110Sakorafas GH, 2008, CANCER TREAT REV, V34, P483, DOI 10.1016/j.ctrv.2008.03.001Morrow M, 2008, ANN SURG ONCOL, V15, P2641, DOI 10.1245/s10434-008-0083-zIntra M, 2008, ANN SURG, V247, P315, DOI 10.1097/SLA.0b013e31815b446bAllred DC, 2008, CLIN CANCER RES, V14, P370, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-07-1127RHEE J, 2008, BMC CANCER, V8, pNIL19, DOI DOI 10.1186/1471-2407-8-307Moore KH, 2007, ANN SURG ONCOL, V14, P2911, DOI 10.1245/s10434-007-9414-8Sontag L, 2005, J THEOR BIOL, V232, P179, DOI 10.1016/j.jtbi.2004.08.002Boland GP, 2003, BRIT J SURG, V90, P426, DOI 10.1002/bjs.4051Vicini FA, 2002, J CLIN ONCOL, V20, P2736, DOI 10.1200/JCO.2002.07.137Neuschatz AC, 2002, CANCER, V94, P1917, DOI 10.1002/cncr.10460Bartelink H, 2001, NEW ENGL J MED, V345, P1378Bijker N, 2001, J CLIN ONCOL, V19, P2263LEE HD, 2001, J KOREAN SURG SOC, V60, P495FRYKBERG ER, 1997, BREAST J, V3, P227

유방암에서 p90 RSK의 인산화 감소와 선행항암요법에 대한 저항성

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과 외과학전공, 2011.2. 노동영.Maste

자전거 중심 녹색도시교통체계 구축방안(Bicycle oriented green urban transportation systems)

노트 : 녹색성장종합연구총서 10-02-5

Dynamic Channel Access for Underwater Sensor Networks: A Deep Reinforcement Learning Approach

We studied the dynamic channel access problem in distributed underwater acoustic sensor netowkrs (UASNs) by using deep reinforcement learning algorithm. First, a multi-agent Markov decision process was applied to formulate the channel allocation problem in UASNs. In an underwater environment, each underwater sensor is considered for the purpose of maximizing the total network data throughput without sending and receiving data or coordinating with other underwater sensors. Then, we propose a deep Q learning-based reinforcement learning algorithm in which each underwater sensor learns not only the channel access behavior of other underwater sensors, but also features such as the channel error probability of the available underwater acoustic channels to maximize total network data throughput. Afterwards, extensive performance evaluation was performed to confirm whether the performance of the proposed algorithm was similar or superior when compared to the performance of the reference algorithms even when implemented in a distributed manner without data exchange between sensors.1. Introduction 1 2. Underwater communication 8 2.1 Acoustic communication 8 2.1.1 Noise 9 2.1.2 Transmission Loss 10 2.1.3 Multipath Propagation 12 2.1.4 Doppler spread 12 2.2 RF & Optical Communication 13 3. Reinforcement Learning 15 3.1 Reinforcement Learning 15 3.2 Q-learning 15 4. Dynamic Channel Access Algorithm 19 4.1 System Model 19 4.2 Problem Formulation 21 4.3 Proposed Algorithm 25 5. Performance Evaluation 27 5.1 Network Environment 27 5.2 Learning Environment 28 5.3 Baseline Schemes 28 5.4 Performance Evaluation 29 6. Conclusion 34 REFERENCES 35Maste

녹색성장을 위한 자전거 중심 교통체계 구축 방안(Bicycle oriented transportation systems for green growth)

노트 : 미래사회협동연구총서 09-06-3