오토파지의 후성 유전 및 전사 조절 기작에 대한 연구

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 생명과학부, 2016. 8. 백성희.Autophagy is a highly conserved self-digestion process, essential to maintain homeostasis and viability in response to nutrient starvation. Although the components of autophagy in the cytoplasm have been well-studied, molecular basis for the epigenetic and transcriptional regulation of autophagy occurring in the nucleus is poorly understood. Here, I identify coactivator-associated arginine methyltransferase 1 (CARM1) as a novel component and followed histone H3R17 dimethylation as a critical epigenetic mark of autophagy. Intriguingly, CARM1 stability is regulated by SKP2-SCF (Skp1-Cullin1-F box protein) E3 ubiquitin ligase complex in the nucleus, but not in the cytoplasm, under nutrient-rich condition. Further, I found that nutrient starvation induced-AMP-activated protein kinase (AMPK) phosphorylates FOXO3a in the nucleus, which in turn transcriptionally represses SKP2 leading to increased CARM1 protein levels and subsequent increase in histone H3R17 dimethylation. CARM1 dynamically regulates the outcome of autophagy from the nucleus as genome-wide analyses reveal that CARM1 exerts transcriptional coactivator function on autophagy-related genes and lysosomal genes through Transcription Factor EB (TFEB). Taken together, my work unravels a new signaling axis of AMPK-SKP2-CARM1 in autophagy induction under nutrient starvation. My findings provide a conceptual advance that activation of specific epigenetic programs is indispensable for a sustained response to autophagy and demonstrate a previously unrecognized role of CARM1-dependent histone arginine methylation in the process of autophagy.CHAPTER I. Introduction 1 I-1. Coactivator-associated arginine methyltransferase 1 (CARM1) 2 1.1. CARM1 is an arginine methyltransferase 2 1.2. The structure of CARM1 3 1.3. Physiological functions of CARM1 5 I-2. AMP-activated protein kinase (AMPK) 6 2.1. AMPK structure and activation 6 2.2. AMPK expression and its function in autophagy 7 I-3. S-phase kinase 2 (SKP2) 9 3.1. SKP2 structure and regulation 9 3.2. Physiological functions of SKP2 11 I-4. Transcription Factor EB (TFEB) 12 4.1. TFEB, a member of the MiTF family 12 4.2. TFEB in autophagy 13 I-5. Autophagy 16 5.1. The autophagy pathway 16 5.2. Methods in mammalian autophagy research 17 5.3. Epigenetic and transcriptional regulation of autophagy 20 CHAPTER II. Increased H3R17 dimethylation by CARM1 is critical for starvation-induced autophagy 22 II-1. Summary 23 II-2. Introduction 24 II-3. Results 26 II-4. Discussion 62 II-5. Materials and Methods 64 CHAPTER III. CARM1 exerts transcriptional coactivator function on autophagy-related and lysosomal genes through TFEB 75 III-1. Summary 76 III-2. Introduction 77 III-3. Results 79 III-4. Discussion 112 III-5. Materials and Methods 115 CHAPTER IV. Conclusion 125 REFERENCES 130 ABSTRACT IN KOREAN 146Docto

Discovery of Novel Bioactive Compounds from Marine Microorganisms

Approximately 30,000 structurally diverse natural products with a vast array of bioactivities have been discovered from marine organisms including microbes, algae and invertebrates. Especially, the study of marine bacteria and their potential role in the production of bioactive metabolites is a rapidly growing field, due to the fact that a number of metabolites obtained from marine macroalgae and invertebrates such as sponges may be produced by associated marine microorganisms. Thus, marine microorganisms have attracted considerable attention due to the structural diversities and unique biological activities of their secondary metabolites. This presentation will highlight the importance of marine microorganisms in the drug discovery from marine natural products. The isolation, structure determination, and bioactivities of novel compounds from marine microorganisms will be presented.2

Exploring Novel Bioactive Compounds from Marine Microorganisms

In recent years, marine natural products bioprospecting has already yielded several new drugs and thousands of novel bioactive compounds. Marine microorganisms represent the greatest biodiversity and percentage of undescribed marine species. Thus, marine microorganisms have attracted considerable attention due to the structural diversities and unique biological activities of their secondary metabolites. The screening of marine microbial natural products continues to represent an important route to the discovery of novel bioactive compounds for the development of new therapeutic agents.In our ongoing research to develop the biomedical potential of marine microorganisms, we have isolated lots of novel bioactive metabolites from marine-derived microorganisms, such as actinomycetes, fungi, and bacteria. This presentation will highlight the importance of marine microorganisms in the drug discovery from marine natural products. The isolation, structure determination, and bioactivities of novel compounds from marine microorganisms will be presented.. Thus, marine microorganisms have attracted considerable attention due to the structural diversities and unique biological activities of their secondary metabolites. The screening of marine microbial natural products continues to represent an important route to the discovery of novel bioactive compounds for the development of new therapeutic agents.In our ongoing research to develop the biomedical potential of marine microorganisms, we have isolated lots of novel bioactive metabolites from marine-derived microorganisms, such as actinomycetes, fungi, and bacteria. This presentation will highlight the importance of marine microorganisms in the drug discovery from marine natural products. The isolation, structure determination, and bioactivities of novel compounds from marine microorganisms will be presented.2

Marine Microorganisms as an Emerging Resource for the Discovery of Novel Bioactive Compounds

Marine microorganisms have attracted considerable attention due to the structural diversities and unique biological activities of their secondary metabolites. The screening of marine microbial natural products continues to represent an important route to the discovery of novel compounds for the development of new therapeutic agents.In our ongoing research to develop the biomedical potential of marine microorganisms, we have isolated lots of novel bioactive metabolites from marine-derived bacteria. We present here the discovery of novel bioactive compounds from marine microorganisms. The isolation, structure determination, and bioactivities of the compounds will be presented.important route to the discovery of novel compounds for the development of new therapeutic agents.In our ongoing research to develop the biomedical potential of marine microorganisms, we have isolated lots of novel bioactive metabolites from marine-derived bacteria. We present here the discovery of novel bioactive compounds from marine microorganisms. The isolation, structure determination, and bioactivities of the compounds will be presented.2

Phenomenal Transparency Account on Self-Knowledge

학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 인문대학 철학과(서양철학전공), 2022.2. 한성일.This paper aims to propose ‘Phenomenal Transparency Account’, by examining and diverging from previous theories that could be classified as transparency accounts. Transparency, in this context, indicates the status of mind through which the subject recognizes the object and the world. The subject encounters the world only through his/her ‘transparent’ mental states, as we see things through sheets of transparent glass when we are wearing eyeglasses. I focus on ‘belief’ as the examplar of the object of self-knowledge that is acquired by first-person transparency procedure. The ability to recognize one’s own belief has been considered to be closely tied to the subject’s rationality, and therefore it is important to explicate the nature of self-knowledge of belief when it comes to the topic of rational agency. I will first argue that intropection accounts, which explains that self-knowledge of intentional states can be fully achieved by one’s introspection, fail to explain the subject’s self-knowledge that is acquired in one’s first-person perspective. The discovery models of self-knowledge do not satisfy the requirement of Moore’s paradox, the precondition that the self-knowledge in first-person perspective must be acquired by ways that are synchronized with the world-directed judgement. On the other hand, transparency accounts satisfy the requirement suggested by Moore’s paradox. Recent transparency accounts examined in this paper--by Byrne, Moran, and Boyle--argue that the subject self-ascribes his/her intentional states only through world-directed considerations. These accounts, however, fall short of explaining the mechanism by which the subject progresses toward the judgment for the states of affiars, therefore cannot fully account self-knowledge in first-person perspective. In the last chapter, I propose ‘Phenomenal Transparency Account’ that explicate the judgment mechanism by which the subject arrives at his/her world-directed judgment. In this account, the acquaintance with attitude-type-specific phenomenality, through which the subject arrives at world-directed judgment, becomes the basis of self-attribution. This acquaintance is the peculiar access in the sense that it is permitted only to the subject him/herself, and the subject's self-knowledge by the peculiar access is epistemically direct as it is not acquired by theoretical evidence regarding the belief states. Also, the subject has the epistemic entitlement to ascribe his/her intentional states by the transparency procedure on the assumption that the functionality and the phenomenality of his/her mental states are internally consistent. By this assumption, the self-ascribed belief, which is acquired through the transparency procedure and the acquaintance with phenomenality that comes along with world-directed considerations, is successfully warranted as proper self-knowledge.이 논문의 목표는 지향적 태도에 대한 기존의 투명성 이론들의 한계를 지적하고 투명성 이론의 계열 안에서 하나의 대안적 설명인 현상적 투명성 이론을 제시하는 것이다. 여기서 '투명성'은 마음이 인식 주체와 맺는 관계적 속성으로, 인식 주체가 그것을 투과해서 세계의 대상을 바라본다는 의미를 담는다. 즉 심적 상태는 나의 의식이 바깥의 대상으로 나아갈 때 투과하는 투명한 유리와도 같다는 의미에서 투명하다. 본고는 투명성을 통한 일인칭 자기지식의 대상으로 지향적 태도 중에서도 믿음을 범례로 집중한다. 이는 스스로의 믿음을 직접적으로 아는 능력이 주체의 합리성과 긴밀하게 연결된 근본적인 능력이며 따라서 믿음에 대한 자기지식을 해명하는 것은 합리적 행위자성 전반과도 연결된 중요한 문제이기 때문이다. 본고는 투명성 이론가들을 살펴보기에 앞서 지향적 태도를 온전히 내성을 통해 발견하는 대상으로 상정하는 기존의 내성 이론이 일인칭 시점에서 직접적으로 얻어지는 자기지식에 대한 적절한 설명일 수 없다고 주장한다. 이는 기존의 내성 이론과 같은 발견 모형이 무어의 역설(Moore's paradox)이 암시하는 '일인칭 시점에서 얻어지는 자기지식이라면 사태에 대한 판단과 동기화되는 방식으로 얻어지는 것이어야 한다'는 제약 조건을 만족할 수 없기 때문이다. 반면 세계를 향하는 고려를 통해서 자기지식에 정당하게 도달할 수 있다는 투명성 이론은 무어의 역설이 주는 제약 조건을 만족한다는 점에서 자기지식에 대한 적절한 설명을 제공한다. 본고에서는 투명성에 주목한 이론으로 번의 투명성 추론주의, 모란의 합리적 행위자 이론, 보일의 반성주의 이론을 살펴본다. 하지만 세 학자는 공통적으로 투명성 절차에서 사태의 판단에 이르게 되는 판단의 메커니즘이 무엇인지에 대한 설명을 결여하고 있다는 점에서 자기지식 모형으로서 충분한 설명을 제공하지 못하고 있다. 논문의 마지막장에서 나는 투명성 절차에서 사태의 판단에 도달하는 메커니즘을 태도-특유의 현상성을 대면하는 과정으로 설명하는 현상적 투명성 이론을 제시한다. 현상적 투명성 이론에 따르면, 태도-특유의 현상성에 대한 대면은 자기지식의 근거를 제공하며, 이는 일인칭 주체에게만 허용된다는 점에서 자기지식을 얻기 위한 특유한 접근이다. 또한 이러한 자기지식은 직접적인 자기지식인데, 믿음 상태에 대한 이론적 증거에 근거하지 않고 투명성 절차를 통하여 얻어지기 때문이다. 마지막으로 주체의 심적 체계가 기능성과 현상성 사이에 내적 일관성을 이루면서 작동하는 한 주체는 투명성 절차를 통하여 자신의 심적 상태를 정당하게 귀속할 수 있는 인식적 권리를 가지며, 이러한 가정 덕분에 투명성 절차와 사태에 대한 고려에 동반하는 현상성의 대면을 통해 얻어지는 자기지식은 인식적으로 보증된다.제1장 서 론 1 제2장 철학적 주제로서 "자기지식" 4 2.1 자기지식과 일인칭 특권 4 2.2 철학에서의 자기지식 8 2.3 자기지식의 방법 1. 내성 18 2.4 자기지식의 방법 2. 투명성 33 제3장 투명성과 자기지식 39 3.1 심적 상태의 투명성 이해하기 39 3.2 번의 투명성 추론주의 이론 44 3.3 모란의 합리적 행위자 이론 52 3.4 보일의 반성주의 이론 63 3.5 세계의 대상에 대한 고려와 투명성 69 제4장 자기지식에 대한 현상적 투명성 이론 73 4.1 자기소외적 믿음과 일인칭 시점에서의 경험 73 4.2 믿음 속성 특유의 현상성 78 4.3 믿음에 대한 현상적 투명성 이론과 질문들 87 4.4 특유한 접근과 일인칭 특권 91 제5장 결론 95 참고 문헌 97 Abstract 101석

Phenomenal Transparency Account on Self-Knowledge

This paper aims to propose ‘Phenomenal Transparency Account’, by examining and diverging from previous theories that could be classified as transparency accounts. Transparency, in this context, indicates the status of mind through which the subject recognizes the object and the world. The subject encounters the world only through his/her ‘transparent’ mental states, as we see things through sheets of transparent glass when we are wearing eyeglasses. I focus on ‘belief’ as the examplar of the object of self-knowledge that is acquired by first-person transparency procedure. The ability to recognize one’s own belief has been considered to be closely tied to the subject’s rationality, and therefore it is important to explicate the nature of self-knowledge of belief when it comes to the topic of rational agency. I will first argue that intropection accounts, which explains that self-knowledge of intentional states can be fully achieved by one’s introspection, fail to explain the subject’s self-knowledge that is acquired in one’s first-person perspective. The discovery models of self-knowledge do not satisfy the requirement of Moore’s paradox, the precondition that the self-knowledge in first-person perspective must be acquired by ways that are synchronized with the world-directed judgement. On the other hand, transparency accounts satisfy the requirement suggested by Moore’s paradox. Recent transparency accounts examined in this paper--by Byrne, Moran, and Boyle--argue that the subject self-ascribes his/her intentional states only through world-directed considerations. These accounts, however, fall short of explaining the mechanism by which the subject progresses toward the judgment for the states of affiars, therefore cannot fully account self-knowledge in first-person perspective. In the last chapter, I propose ‘Phenomenal Transparency Account’ that explicate the judgment mechanism by which the subject arrives at his/her world-directed judgment. In this account, the acquaintance with attitude-type-specific phenomenality, through which the subject arrives at world-directed judgment, becomes the basis of self-attribution. This acquaintance is the peculiar access in the sense that it is permitted only to the subject him/herself, and the subject's self-knowledge by the peculiar access is epistemically direct as it is not acquired by theoretical evidence regarding the belief states. Also, the subject has the epistemic entitlement to ascribe his/her intentional states by the transparency procedure on the assumption that the functionality and the phenomenality of his/her mental states are internally consistent. By this assumption, the self-ascribed belief, which is acquired through the transparency procedure and the acquaintance with phenomenality that comes along with world-directed considerations, is successfully warranted as proper self-knowledge.이 논문의 목표는 지향적 태도에 대한 기존의 투명성 이론들의 한계를 지적하고 투명성 이론의 계열 안에서 하나의 대안적 설명인 현상적 투명성 이론을 제시하는 것이다. 여기서 '투명성'은 마음이 인식 주체와 맺는 관계적 속성으로, 인식 주체가 그것을 투과해서 세계의 대상을 바라본다는 의미를 담는다. 즉 심적 상태는 나의 의식이 바깥의 대상으로 나아갈 때 투과하는 투명한 유리와도 같다는 의미에서 투명하다. 본고는 투명성을 통한 일인칭 자기지식의 대상으로 지향적 태도 중에서도 믿음을 범례로 집중한다. 이는 스스로의 믿음을 직접적으로 아는 능력이 주체의 합리성과 긴밀하게 연결된 근본적인 능력이며 따라서 믿음에 대한 자기지식을 해명하는 것은 합리적 행위자성 전반과도 연결된 중요한 문제이기 때문이다. 본고는 투명성 이론가들을 살펴보기에 앞서 지향적 태도를 온전히 내성을 통해 발견하는 대상으로 상정하는 기존의 내성 이론이 일인칭 시점에서 직접적으로 얻어지는 자기지식에 대한 적절한 설명일 수 없다고 주장한다. 이는 기존의 내성 이론과 같은 발견 모형이 무어의 역설(Moore's paradox)이 암시하는 '일인칭 시점에서 얻어지는 자기지식이라면 사태에 대한 판단과 동기화되는 방식으로 얻어지는 것이어야 한다'는 제약 조건을 만족할 수 없기 때문이다. 반면 세계를 향하는 고려를 통해서 자기지식에 정당하게 도달할 수 있다는 투명성 이론은 무어의 역설이 주는 제약 조건을 만족한다는 점에서 자기지식에 대한 적절한 설명을 제공한다. 본고에서는 투명성에 주목한 이론으로 번의 투명성 추론주의, 모란의 합리적 행위자 이론, 보일의 반성주의 이론을 살펴본다. 하지만 세 학자는 공통적으로 투명성 절차에서 사태의 판단에 이르게 되는 판단의 메커니즘이 무엇인지에 대한 설명을 결여하고 있다는 점에서 자기지식 모형으로서 충분한 설명을 제공하지 못하고 있다. 논문의 마지막장에서 나는 투명성 절차에서 사태의 판단에 도달하는 메커니즘을 태도-특유의 현상성을 대면하는 과정으로 설명하는 현상적 투명성 이론을 제시한다. 현상적 투명성 이론에 따르면, 태도-특유의 현상성에 대한 대면은 자기지식의 근거를 제공하며, 이는 일인칭 주체에게만 허용된다는 점에서 자기지식을 얻기 위한 특유한 접근이다. 또한 이러한 자기지식은 직접적인 자기지식인데, 믿음 상태에 대한 이론적 증거에 근거하지 않고 투명성 절차를 통하여 얻어지기 때문이다. 마지막으로 주체의 심적 체계가 기능성과 현상성 사이에 내적 일관성을 이루면서 작동하는 한 주체는 투명성 절차를 통하여 자신의 심적 상태를 정당하게 귀속할 수 있는 인식적 권리를 가지며, 이러한 가정 덕분에 투명성 절차와 사태에 대한 고려에 동반하는 현상성의 대면을 통해 얻어지는 자기지식은 인식적으로 보증된다.제1장 서 론 1 제2장 철학적 주제로서 "자기지식" 4 2.1 자기지식과 일인칭 특권 4 2.2 철학에서의 자기지식 8 2.3 자기지식의 방법 1. 내성 18 2.4 자기지식의 방법 2. 투명성 33 제3장 투명성과 자기지식 39 3.1 심적 상태의 투명성 이해하기 39 3.2 번의 투명성 추론주의 이론 44 3.3 모란의 합리적 행위자 이론 52 3.4 보일의 반성주의 이론 63 3.5 세계의 대상에 대한 고려와 투명성 69 제4장 자기지식에 대한 현상적 투명성 이론 73 4.1 자기소외적 믿음과 일인칭 시점에서의 경험 73 4.2 믿음 속성 특유의 현상성 78 4.3 믿음에 대한 현상적 투명성 이론과 질문들 87 4.4 특유한 접근과 일인칭 특권 91 제5장 결론 95 참고 문헌 97 Abstract 101석

New Steroids from an Unidentified Ascidian

Sulfated steroids have attracted a great attention by their unusual chemical structures,1 activity against HIV,2-7 and as inhibitors of enzymes8, 9 and have been described from a wide variety of marine organisms, particularly sponges and echinoderms. As part of our continuing search for biologically active natural products from marine organisms, it was found that crude extract of an unidentified marine ascidian exhibited potent cytotoxic activity. Bioassay-guided fractionation of the extract yielded new sulfated streoids and their structures were determined on the basis of spectroscopic data. These compounds exhibited cytotoxicity against human leukemia cell line (K-562).1

NOVEL DIPHENAZINE COMPOUNDS AND USE FOR PREVENTING OR TREATING CANCER OR NEUROINFLAMMATORY DISEASES THEREOF

본 발명은, 신규 다이페나진 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한 다. 본 발명에 따른 신규 다이페나진 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인간 암 세포주에 대한 세포 독성을 나타내어 암세포의 성장을 억제(GI50 = 7.7 ~13.5 nM)함으로써, 6종 의 암에 대하여 우수한 예방 또는 치료 효과를 가지며, LPS에 의해 유도된 염증실험에서 미세아교세포의 신경염증 저해 활성을 나타냄으로써 다양한 종류의 신경염증 질환에 대하여 우수한 예방 또는 치료 효과 를 가진다