멜라닌 유사 나노 소재의 의생명공학적 활용

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 약학대학 약학과, 2024. 2. 김대덕.멜라닌은 생명체에서 발견되는 갈색 또는 흑색의 색소 고분자를 총칭하는 용어이다. 멜라닌은 생명체의 색을 부여하는 것뿐만이 아니라 다양한 항상성 유지 기능에 중요한 역할을 한다. 특히, 전리성 방사선 및 라디칼 분자와 같은 외부의 스트레스로부터 세포를 보호하는 역할을 한다. 이러한 성질들로 인하여, 멜라닌 기반의 소재들은 다양한 의생명공학적 가치를 갖고 있다. 본 박사학위 논문에서는 멜라닌 유사 및 인공 멜라닌 소재들을 설계하고 암, 자가면역질환 및 염증성질환과 같은 다양한 질환에 활용할 수 있는 의약용생체소재에 관한 세 가지 연구들을 다루고 있다. 첫번째는 멜라닌의 열 보존 능력에 기반한 광열치료요법에 관한 연구이다. 두 번째 연구는, 항산화 및 항 염증 기능을 가진 멜라닌 유사 나노 입자를 기반으로 한 면역관용나노입자에 관한 연구로 다발성 경화증 동물모델에서 면역 관용 수지상세포를 조절하여 질환을 치료할 수 있음을 확인하였다. 마지막으로 세 번째 연구는 미생물로부터 유래한 멜라닌 모방 생체나노소재를 설계하여 염증성장질환 치료에 활용하였다. 본 연구들에 대한 내용은 크게 네 가지 장으로 구성되어 있으며 구체적으로는 다음과 같다. 제 1장은 멜라닌의 물리화학적 성질과 생리학적 기능 및 역할에 관한 전반적인 고찰이다. 상기 언급한 바와 같이, 멜라닌은 다양한 생리학적 기능을 가지며 의약학적으로 가치가 높아 다양한 의생명공학적인 활용에 관한 연구들이 진행되어 왔다. 본 장에는 멜라닌 기반 소재에 관한 선행 연구 및 활용 가치들에 관하여 소개하고 멜라닌의 새로운 활용방안에 대하여 논의한다. 제 2장은 유멜라닌의 열보존효과에 착안한 항암면역광열치료 나노 의약품 개발에 관한 연구이다. 유멜라닌은 인간과 같은 포유류부터 미생물까지 다양한 생명체에서 가장 널리 발견되는 멜라닌으로 카테콜아민류의 산화 반응으로 인하여 형성 된다. 따라서 본 연구에서는 카테콜아민 중 하나인 도파민으로부터 유멜라닌과 유사한 성질과 활성을 가진 폴리도파민 나노 입자를 합성하였다. 폴리도파민 나노입자는 유멜라닌과 마찬가지로 광열 활성을 보이며, 이는 항암광열치료 나노 소재로서 가능성을 암시한다. 본 소재를 기반으로 한 콜라겐 코팅나노의약품은 종양미세환경에 감응하여 암세포외기질에 화학적인 결합을 형성하여 단 회의 투여로도 여러 번의 광열 치료가 가능하다. 이는 항암면역치료는 물론 종양의 완전 관해를 유도할 수 있음을 확인하였다. 제 3장은 유멜라닌 유사체, 폴리도파민을 기반으로 한 다발성경화증 치료 및 예방을 목적으로 하는 면역관용나노백신에 관한 연구이다. 멜라닌의 또 다른 주요 기능은 활성산소와 같은 라디칼 물질을 소거하는 것으로, 세포 수준의 항 염증 및 면역조절능력을 갖고있다. 따라서 본 연구에서는 아바타셉트라는 생물학적제제와 자가 항원을 탑재한 나노 백신을 이용하여 항원특이적인 면역 관용을 유도하고 자가면역질환을 치료할 수 있었다. 아바타셉트는 항원제시세포의 표면단백질에 결합할 수 있어, 면역 관용 나노 백신은 항원제시세포에 특이적으로 결합이 가능하며 림프절로의 축적을 증진시킬 수 있었다. 이는 효과적으로 항원특이적인 면역 관용을 유도할 수 있으며 조절 T 세포의 생성 및 최종적으로 다발성 경화증의 증상완화 및 치료가 가능하였다. 제 4장은 피오멜라닌 유사체, 피오멜라닌 나노 입자를 활용한 염증성장질환의 치료에 관한 연구이다. 피오멜라닌은 유멜라닌과는 달리 박테리아와 진균류 같은 미생물에서 주로 생성해내는 멜라닌이다. 이는 질소를 포함하지 않는 특수한 구조를 갖고있으며, 카테콜이 아닌 하이드로퀴논 기반의 단위체 구조를 갖는다. 피오멜라닌 나노입자는 호모겐티스산의 감마락톤 유도체로부터 합성을 하였고, 실제 미생물에서 발견되는 피오멜라닌과 유사한 물리화학적 성질 및 생리학적인 활성을 갖고 있음을 확인하였다. 또한, 경구 투여 시 소화기계의 점막 장벽을 효과적으로 극복할 수 있으며 장내 염증반응을 줄이고 궁극적으로 염증성 장질환에 의한 임상적 증상들을 완화할 수 있음을 확인하였다. 본 연구는 미생물, 특히 병원성미생물 및 극한 환경에 존재하는 미생물들의 외부환경 적응 메커니즘에서 착안한 신규 의약용 소재의 개발을 주제로 하며 발상의 전환에서 시작한 연구개발이라는 점에서 의의가 있다.Melanin is a comprehensive term referring to the dark pigment commonly present in biological entities. Acting as a significant pigment, melanin plays a crucial role in safeguarding against diverse stresses, such as radiation and radical species. Due to its special properties, melanin-based materials have been widely studied for biomedical applications. In this Ph.D. dissertation, three studies applying melanin-simulated materials for cancer, autoimmune diseases, and inflammatory diseases will be introduced, along with additional modifications to the materials. In Chapter 1, comprehensive physicochemical properties and biological roles of melanin were reviewed. Melanin has multiple roles in living organisms; it has been widely investigated for biomedical purposes. In order to apply melanin-based materials, it is essential to accumulate fundamental characteristics of melanin. In Chapter 2, it was designed that lysyl oxidase (LOX)-responsive nanoparticles to interact with the collagen matrix of the tumor microenvironment. Collagen-coated and imiquimod-loaded polydopamine nanoparticles (CPN/IQ) could form crosslinked structures with the collagen matrix via LOX. In vitro, anchoring of CPN/IQ nanoparticles was observed with LOX-secreting CT26 cells, but this was blocked by a LOX inhibitor. In CT26 tumor-bearing mice, co-administration of nanoparticles plus the LOX inhibitor did not significantly alter the anti-tumor efficacy among nanoparticles. In the absence of the LOX inhibitor, however, a single administration of CPN/IQ could provide sustained responsiveness to near- infrared irradiation and ablation of primary tumors. In the primary tumor microenvironment, CPN/IQ lowered the Treg cell population but increased the cytotoxic CD3+CD8+ T cell population. In splenic dendritic cells, CPN/IQ treatment significantly increased the CD11c+CD86+ and CD11c+CD80+ cell populations. In a CT26 distant tumor-rechallenge model, CPN/IQ treatment increased the cytotoxic CD3+CD8+ T cell population and provided 100% survival of mice until 64 days. This study indicates the feasibility of tumor immune microenvironment modulation using LOX-responsive size- transforming nanoparticles. The concept of LOX-responsive collagen matrix- anchoring nanoparticles may be broadly applied to other tumor tissues with LOX-rich tumor microenvironments. In Chapter 3, tolerogenic nanovaccine was developed and tested it an animal model of multiple sclerosis. The nanovaccine was constructed to deliver the self-antigen, MOG peptide, and dexamethasone on an abatacept- modified polydopamine core nanoparticle (AbaLDPN-MOG). AbaLDPN- MOG could target dendritic cells and undergo endocytosis followed by trafficking to lysosomes. AbaLDPN-MOG blocked the interaction between CD80/CD86 and CD28 in antigen-presenting cells and T cells, leading to decreased interferon gamma secretion. The subcutaneous administration of AbaLDPN-MOG to mice yielded significant biodistribution to lymph nodes and, in experimental-autoimmune encephalomyelitis (EAE) model mice, increased the integrity of the myelin basic sheath and minimized the infiltration of immune cells. EAE mice were treated with AbaLDPN-MOG before or after injection of the autoantigen, MOG. Pre-immunization of AbaLDPN-MOG before the injection of MOG completely blocked the development of clinical symptoms. Early treatment with AbaLDPN-MOG at 3 days after injection of MOG also completely blocked the induction of symptoms. Notably, treatment of EAE symptom-developed mice with AbaLDPN-MOG significantly alleviated the symptoms, indicating that the nanovaccine had therapeutic effects. Although AbaLDPN was used for MOG peptide delivery in the EAE model, the concept of AbaLDPN can be widely applied for the prevention and alleviation of other autoimmune diseases. In Chapter 4, application of pyomelanin was investigated. Pyomelanin is one the type of melanin synthesized from bacteria or fungi species. It protects the microorganisms from UV irradiation or oxidative stress as radical scavenger. In the context of radical elimination, it has ability to intracellular ROS, therefore, in this study, pyomelanin nanoparticles (PMNP) were synthesized and applied to the inflammatory disease, such as inflammatory bowel disease (IBD). PMNP synthesized from homogentisic acid-γ-lactone (HGL) through auto-oxidation and showed radical scavenging activity likewise pyomelanin and regulated inflammatory response. Thus, it also revealed therapeutic activity in IBD and the efficacy was superior to the mesalazine (5-ASA) and eumelanin nanoparticles (EMNP). This result has been explained by pharmacokinetic profile of PMNP in gastrointestinal (GI) tract attributed its distinctive chemical structures. Keyword: melanin, eumelanin, polydopamine, photothermal therapy, anti- inflammation, autoimmune disease, pyomelanin Student Number: 2018-25394List of Tables . v List of Figures . vi Chapter 1. Overview 1 1.1. Natural synthesis of melanin 2 1.2. Biological roles of melanin 3 1.2.1. Thermoregulation 4 1.2.2. Ionizing radiation protection 4 1.2.3. Radical scavenging activity 5 1.2.4. Metal homeostasis regulation 5 1.2.5. Structural and mechanical durability 6 1.3. Scope of study 7 1.4. Reference 8 Chapter 2. Lysyl oxidase-responsive anchoring nanoparticles for modulation of the tumor immune microenvironment 12 2.1. Introduction 13 2.2. Materials and methods 16 2.3. Results 20 2.4. Discussion 32 2.5. Conclusion 34 2.6. Reference 35 Chapter 3. Tolerogenic nanovaccine for prevention and treatment of autoimmune encephalomyelitis 40 3.1. Introduction 41 3.2. Materials and methods 43 3.3. Results 49 3.4. Discussion 66 3.5. Conclusion 68 3.6. Reference 68 Chapter 4. Bioinspired nanomaterials from microorganism for inflammatory bowel disease therapy 75 4.1. Introduction 76 4.2. Materials and methods 78 4.3. Results 84 4.4. Discussion 100 4.5. Conclusion 101 4.6. Reference 101박

초고진공 전자공명 화학기상증착법에 의한 Si과 Si₁- xGeⅹ의 in situ 도핑에 관한 연구

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :무기재료공학과,1996.Maste

Performance Feedback and Risk Taking: The Effects of Deadline Proximity, CEO Contract, and Audience

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 경영대학 경영학과, 2018. 8. 이경묵.We contribute to the performance feedback model by developing a theoretical framework that predicts the moderating effects of evaluation deadline proximity, remaining contract duration of CEO, and audience pressure between performance feedback and risk taking behaviors. We contend that in a negative attainment discrepancy context, deadline-proximity adjusted performance-aspiration gaps will increase the risk taking propensity of CEOs and remaining contract duration of CEOs and audience pressure will intensify the effects of deadline-proximity adjusted performance-aspiration gaps on risk taking behaviors. The analysis of the Major League Baseball games from 2007 to 2016 yields the following results. First of all, deadline-proximity adjusted performance-aspiration gaps showed predicted positive effects on risk taking behaviors. Second, the remaining contract duration of CEOs intensified the positive effect of the deadline-proximity adjusted performance-social aspiration gap on risk taking behaviors. Contrary to our predictions, however, the positive effect of the deadline-proximity adjusted performance-historical aspiration gap on risk taking behaviors decreased by audience pressure.TABLE OF CONTENTS I. Introduction 1 II. Research Context: The Major League Baseball 4 III. Theory and Hypotheses 7 IV. Methods 16 V. Discussion and Conclusions 26 VI. Bibliography 28 VI. 국문초록 32 FIGURE INDEX Figure 1. Theoretical Framework 33 TABLE INDEX Table 1. Descriptive Statistics 34 Table 2. Fixed Effects Poisson Regression Analysis for the Use of Rookie Hitters in the Initial Batting order 35Maste

Current in Religious Studies : Iconography of religions - With Emphasis on its necessity and methodology in Religious Studies

圖像學(iconography)은 사람들이 美術(視覺藝術)의 方式으로 表現해 놓은 資料들을 다루는 學問이며 iconography'라는 말을 語源上으로 보면 그 自體가 像으로 쓰여진 것(writing in images)'을 뜻한다. 그러므로 'iconography'를 연구한다는 것은 그러한 像들의 意味를 읽는 것이 된다. 그러므로 이 圖像學은 藝術의 形態보다는 그 主題. 意味에 깊은 관심을 갖는다. 宗敎圖像은 宗敎的 信念과 宗敎的 行爲에 관련된 像, 象徵, 가르침 等을 담고있다. 그러므로 宗敎圖像學의 目的은 이들을 記述하고 더 나아가서 이들의 意味를 理解하는 데 있다고 할 것이다. 이러한 面에서 宗敎圖像의 硏究는 宗敎의 總體的 理解를 위해 매우 필요한 宗敎學의 한 分野라고할 수 있을 것이다

파워흐름해석법을 이용한 선박실내소음예측의 통계적에너지해석적 접근

Thesis (master`s)--서울대학교 대학원 :조선해양공학과,2003.Maste

A Study on the polycrystalline Si[1-x]Ge[x] thin films grown by ultrahigh vacuum chemical vapor deposition and ultrahigh vacuum electron cyclotron resonance chemical vapor deposition

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :재료공학부,2001.Docto

How Filter Usage Differentiates Online Consumer Search

학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 경영대학 경영학과, 2024. 2. 송인성.This study investigates distinct customer search behaviors induced by filter usage using clickstream data from Trivago, one of the hotel booking platforms, utilizing the empirical sequential search model suggested by Ursu (2018). By additionally incorporating each users search orders into the model, utility and search cost parameter estimates are refined. Users are segmented based on filter usage, with the model being estimated for each group. Results show that consumers who employ filters in their search demonstrate more price-sensitive search patterns, signifying that with a customized result page, they consider a few important characteristics into their search process, including price. In terms of search cost, although they have higher mean search costs—stemming from the selection among complicated combinations of filters—they navigate the platform with less hesitation, exploring options in higher ranks with smaller marginal search costs. Both online platforms and suppliers who list their options on platforms can benefit from these results, by enabling consumers to choose filters easier and by providing more detailed information of listed options.본 연구는 순차 검색 모형 (sequential search model) 을 활용하여 온라인 플랫폼 상에서 필터 사용이 소비자 검색 행동에 미치는 영향을 연구한다. 호텔 예약 플랫폼 중 하나인 Trivago 의 클릭스트림 데이터 (clickstream data) 에 나타난 소비자의 검색 행동을 분석하였으며, 각 소비자의 검색 순서를 모형에 통합함으로써 효용과 검색 비용 계수를 더 정확하게 추정하고자 하였다. 그 결과, 필터를 사용한 소비자들이 더 가격에 민감한 검색 패턴을 보였다. 이는 필터를 통해 맞춤화된 결과 페이지를 통해 가격을 포함한 몇 가지 중요한 특성을 검색 과정에 고려한다는 것을 의미한다. 또한 필터를 적용하는 것의 정신적, 신체적 노력으로 인해 평균 검색 비용 (mean search cost) 은 더 높은 양상을 보였다. 그러나 순위에 따른 검색 비용의 증가는 필터를 사용하지 않은 사람들보다 더 낮았으며, 이로 인해 더 많은 옵션들을 검색하는 패턴을 보였다. 이러한 결과는 온라인 플랫폼이 소비자들이 필터를 더 쉽게 선택하도록 돕고, 플랫폼에 제품을 등록하는 공급자는 제품에 대한 더 상세한 정보를 제공해야 한다는 제언으로 이어진다.1. Introduction 1 2. Literature Review 4 2.1. Sequential Search Model 4 2.2. Ranking System 6 2.3. Refinement Tools in Online Platforms 7 3. Data 9 3.1. Search Process 9 3.2. Data Description 11 3.3. Model-free Evidence 18 4. Model 20 4.1. Consumer Problem 20 4.2. Optimal Search Rules 22 4.3. Model Specification 24 5. Estimation and Identification 27 5.1. Estimation 27 5.2. Identification 31 5.3. Monte Carlo Simulations 33 6. Results 35 6.1. Estimation Results 35 6.2. Incorporating Filter Adoption into the Model 38 7. Conclusion 42 References 46석