수혜자와 공여자의 약물대사와 관련된 염기 다형성이 간이식 환자에서 Tacrolimus 서방형 제제의 약동학에 미치는 영향

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 의과대학 의학과, 2023. 2. 이광웅.Background: The effects of multidrug resistance-1 (MDR1), ABCC2, and P450 oxidoreductase (POR)*28 gene polymorphisms on tacrolimus metabolism following a switch to once-daily dosing have not been elucidated. We investigated the effects of recipient and donor CYP3A5, MDR1, ABCC2, and POR*28 polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetics following a switch to once-daily tacrolimus dosing. Methods: Eighty-seven liver transplant recipients who were switched from twice- to once-daily tacrolimus dosing following living-donor liver transplantation and 81 matched donors were genotyped for CYP3A5, MDR1 (1236C>T, 2677G>T/A, and 3435C>T), ABCC2 (-24C>T, 1249G>A, and 3972C>T), and POR*28. Tacrolimus dose-adjusted trough levels (C0/dose) before and after the switch were determined and calculated based on past medical records. Recipients were divided into two groups, one group constituted of 38 patients with a C0/dose decrease of less than 30% following conversion (group 1) and the other constituted of 49 patients with a C0/dose decrease of ≥30% (group 2). Results: CYP3A5 *1/*3 and *3/*3 were more frequent in recipients in group 1 (60.5% vs. 36.8%), while CYP3A5 *1/*1 was more frequent in group 2 (59.2% vs. 32.7%) (p = 0.016). The proportions of donor ABCC2 1249G>A genotypes AA and AG were higher in group 2 than in group 1 (20.4% vs. 5.3%; p = 0.042). Conclusion: Recipient CYP3A5 polymorphism and donor ABCC2 1249G>A polymorphism affected tacrolimus pharmacokinetics following the switch to once-daily dosing. Dose adjustment to maintain therapeutic tacrolimus levels following the switch to once-daily dosing should be considered based on polymorphisms in both the recipient and donor.서론: MDR1, ABCC2, POR*28 유전자 다형성이 간이식 환자에서 하루 2회 복용하는 기존의 tacrolimus 제제에서 1회 복용하는 서방형 제제로 변경하였을 때 약물 대사에 미치는 영항은 현재까지 밝혀지지 않았다. 간이식 수혜자와 기증자의 CYP3A5, MDR1, ABCC2, POR*28 다형성이 tacrolimus 서방형 제제로 전환한 후에 tacrolimus 약동학에 미치는 영향을 조사하였다. 방법: 생체 간이식 후 기존의 tacrolimus 제제에서 서방형 제제로 전환한 87명의 간이식 수혜자들과 이에 대한 81명의 기증자들의 CYP3A5, MDR1(1236C>T, 2677G>T/A, 3435C>T), ABCC2(-24C>T, 1249G>A, 3972C>T), POR*28에 대한 유전자형을 분석하였다. 서방형 제제로 전환 전후의 tacrolimus 용량 대비 혈중 농도 (C0/dose)는 환자의 의무기록을 참조하여 계산 후에 결정되었다. 수혜자들은 두 그룹으로 나누어졌는데, 한 그룹은 전환 후 C0/dose의 감소가 30% 미만이거나 증가한 38명의 환자로 구성되었고 (그룹 1), 다른 그룹은 C0/dose의 감소가 30% 이상인 49명의 환자로 구성되었다 (그룹 2). 결과: 수혜자의 CYP3A5 *1/*3 및 *3/*3은 그룹 1에서 많았던 반면에 (60.5% vs. 36.8%), 수혜자의 CYP3A5 *1/*1은 그룹 2에서 더 많았다. (59.2% vs. 32.7%) (p = 0.016). 공여자의 ABCC2 1249G>A 유전자형 AA와 AG의 비율은 그룹 1보다 그룹 2에서 더 높았다 (20.4% vs. 5.3%; p = 0.042). 결론: 수혜자의 CYP3A5 다형성과 기증자의 ABCC2 1249G>A 다형성은 간이식 환자에서 tacrolimus를 서방형 제제로 전환한 후 약물 약동학에 영향을 주었다. 서방형 제제로 전환한 후 최소한의 tacrolimus의 혈중 농도를 유지하기 위해서 투여 용량의 조정은 수혜자와 기증자의 다형성에 근거하여 고려되어야 한다.Chapter 1. Introduction 1 Chapter 2. Methods 4 Chapter 3. Results 9 Chapter 4. Discussion 11 References 17 Tables 23 Figure 29 Abstract in Korean 30박

A multivariate process control scheme using multiple hypothesis testing

MasterWith the development of high-capacity computer storage and the rapidly growing ability to process large amounts of data, multivariate control charts have received increasing attention as a means for performing quality control analysis. Existing univariate and multivariate control charts are a sequential hypothesis testing approach to monitoring the process mean or variance using a single statistic plot. These charts can therefore be interpreted in terms of p-value. By adopting a p-value approach, a control chart can be used with a multiple comparison procedure. This thesis proposes a multiple hypothesis approach to developing new multivariate control schemes based on a novel error rate, the False Discovery Rate which is defined as the expected portion of true null hypothesis among the total number of rejected hypotheses, is used as a controlled error rate. To control the False Discovery Rate, the Benjamini-Hochberg procedure is used. This thesis proposes two different approaches based on existence of the plotted statistics distribution because this procedure requires p-values. For the multivariate Shewhart control chart, which is used for a known distribution, plotted Hotelling T^2 statistics are used to compute the corresponding p-values. The Benjamini-Hochberg procedure is then used to control the false discovery rate, which is applied to the proposed control scheme. Some numerical simulations are carried out to compare the performance of the proposed control scheme in terms of the average run length. The proposed method outperforms the ordinary multivariate Shewhart control chart in terms of average run length for all mean shifts.For the multivariate exponentially weighted moving average control chart, which is used for an unknown distribution, the nonparametric density estimation is used to estimate an in-control state distribution before computing p-values. The Benjamini-Hochberg procedure is then applied to develop a new procedure for controlling the False Discovery Rate. Some numerical simulations are performed to determine the performance of the proposed method in terms of the average run length. The performance of proposed method is better than that of the ordinary multivariate exponentially weighted moving average control chart in terms of average run length for all shift sizes.This thesis proposes new multivariate statistical process control schemes for controlling the False Discovery Rate. Both proposed methods are better than ordinary methods in terms of average run length for all shift sizes. Also, ordinary multivariate statistical process control methods assume the normality of the dataset. This assumption is not realistic. In other words, in most cases, the distribution of plotted statistics cannot be derived. Therefore, the proposed methods may be more powerful for practical use

A multivariate EWMA control chart for controlling the false discovery rate

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Policy Issues in Advancement of Regional Financial System in Korea

본 연구는 우리나라의 지역금융 현황과 지역금융 활성화를 위한 제도를 살펴보고, 이를 활성화하기 위한 정책 방안을 제시하고 있다. 우리나라의 금융은 산업구조 조정 및 금융위기 극복 과정에서 지역간 성장 격차가 확대되어 상대적으로 성장이 더딘 지역 소재 중소기업, 자영업자, 중저소득층 등 금융접근이 제한된 계층에 대한 지원이 미약한 실정이다. 특히 금융의 서울 및 수도권 집중도가 높아 서울과 지방간 금융 인프라 및 서비스 격차가 심하고 수도권을 제외한 지역의 자금유출초가 두드러지고 있다. 지역금융활성화를 위해서는 지역금융 활동에 대한 금융기관 공시제도 구축, 지역밀착형 금융기관의 인프라 구축 및 업무영역 확대, 기존 지역금융 지원제도의 실효성 제고 등의 노력이 필요하다. 한편 적극적인 지역금융정책의 하나인 미국의 지역재투자법(Community Reinvestment Act)과 유사한 제도를 우리나라에 그대로 도입하는 것은 미국과 우리나라의 은행제도 및 지역발전 역사, 신용평가에 대한 인프라 구축, 공익활동 평가에 대한 신뢰성 차이 등의 이유로 부작용이 더 클 것으로 판단된다. 그러나 CRA 지표 및 평가시스템 등은 우리나라 지역금융 활성화를 위한 공시 제도 도입 및 이에 따른 인센티브 부여에 상당 부분 적용이 가능한 것으로 평가된다. This study proposes some policy measures through exploring the regional financial status and current policy for boosting regional financial system. Financial supports for small businesses located on region, self-employed businesses and low and medium-income people has been very constrained due to expand of growth gaps among region during industrial restructuring and financial crisis. In particular, most of funds are concentrated on Seoul and the surrounding areas. That is one reason why financial infra-structures and services in Seoul are superior to those in other areas. Also, outflow of capital in all regions except Seoul and the metropolitan areas has been increasing. In order to boost regional financial system, we need some policy measures such as constructing financial disclosure for regional financial services, building infra-structure and expanding business area for regional financial institutions, improving the effectiveness of existing regional financial boosting system. Meanwhile, It is difficult to legislate Community Reinvestment Act(CRA) which is one of the aggressive regional financial policy in the U.S. into Korea in that there are the differences between the U.S. and Korea's financial system such as banking system, the regional development history, infra-structure for the credit rating system and the evaluation of public service activities. However, some parts of the CRA such as indicators and evaluation system, can be applied to activate of financial disclosure and subsequently introduce of incentive system for boosting regional finance.2

Analysis of the dynamic behavior of isolated and non-isolated rectangular liquid storage structures

학위논문(박사)--서울大學校 大學院 :土木工學科,1997.Docto

憲法 不合致 決定의 立法府에 대한 羈束力과 그 實效性에 관한 硏究

학위논문(석사)--서울대학교 행정대학원 :행정학과 행정학전공,2000.Maste

Study of Polarized Electron Source at PAL

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솔레노이드 집속 전자석을 가진 고휘도 고주파 광전자 총의 에미턴스 전개과정에 관한 연구

Docto

- 교통안전특정해역을 중심으로 -

One of the important issues related to maritime safety in the coastal waters of the Republic of Korea (ROK) is the phenomenon of scaling up of ships and the increase in the number of ships carrying hazardous cargoes. Continuous enlargement of container ships, represented by the advent of 24,000 TEU container ships, is ongoing. And Liquefied Natural Gas (LNG) as an alternative fuel is emerging as part of international measures to reduce the greenhouse effect with expecting the volume of ships carrying hazardous cargoes to increase. As such, the increase in the volume of large vessels and hazardous cargo carriers will inevitably increase the probability of major marine accidents. In addition, even a single occurrence of a major marine accident causes great personal injury and property damage and the economic loss resulting from this is enormous. In order to eliminate the risk of large vessel and hazardous cargo carrier, the Maritime Safety Act stipulates that "Specific Sea Areas for Traffic Safety" should be established. The purpose of the "Specific Sea Areas for Traffic Safety" stipulated in the Act is to artificially establish a maritime traffic order where the traffic volume of large vessels, hazardous cargo carriers, and high-speed passenger vessels is congested. In other words, it is a unique system established to secure safety in some waters where the traffic volume of ships with a high risk of large marine accidents such as large vessels and hazardous cargo carriers is concentrated and reflects the characteristics of the traffic volume in coastal waters of ROK. However, currently, the legal basis for "Specific Sea Areas for Traffic Safety" from the setting of the water area to the method of operation is not clearly defined. Therefore, this study examines the legal problems of "Specific Sea Areas for Traffic Safety" and provides possible suggestions to solve them. First, it can be seen that the scope of the designation of "Specific Sea Areas for Traffic Safety" violates the principles of the United Nations Convention on the Law of the Sea(UNCLOS), which is the constitution of the sea. Among the designation areas, Partial areas of Busan and Pohang are set beyond the territorial sea limit, and this area is a contiguous zone where the principle of freedom of high sea is guaranteed in the United Nations Convention on the Law of the Sea(UNCLOS), so coastal states cannot exercise their jurisdiction except only four reasons (customs, fiscal, immigration or sanitary laws and regulations. Therefore, it is necessary to revise the scope in accordance with international legal principles. Second, there are areas that do not meet the legislative purpose, and this can be divided into areas that are not set up and areas that are excessively set according to the legislative purpose. The areas that need to be set up according to the legislative purpose are near Busan New Port and Pyeongtaek, Dangjin, and Daesan. In addition, it can be seen that some areas of Pohang and Ulsan are set up even though there is no high-risk ship such as large vessels, hazardous cargo carriers, and high-speed passenger vessels traffic on the coast. Therefore, it is necessary to set the scope and modify. Third, a total of five problems are pointed out from the perspective of legal form. Firstly, from a comparative legal point of view, penalties for violations of regulations related to "Specific Sea Areas for Traffic Safety" seems heavy. Next, administrative punishment is stipulated, but there are matters that violate the principle of nulla poena(nullum crimen) sine lege and the principle of the prohibition of comprehensive delegation legislation because clarity on the constituent requirements is not secured. Next, in relation to the operation of the fairway designation scheme, People’s confusion arises due to inconsistencies with the international rules of the Traffic Separation Scheme and diversity of forms. And then, there is a point that it is not practically utilized due to the lack of specificity for the standards of Measures to Secure Safety in Navigation in Article 11. As possible solution, it was proposed to specify delegated legislation for Article 11(6), establish a legal definition of routes, unify the international rules and forms used in the Traffic Separation Scheme, and define standards of Measures to Secure Safety in Navigation in Article 11 as Public Notice. In summary, the "Specific Sea Areas for Traffic Safety" is a system necessary for securing safety in the maritime environment in the Maritime Safety Act, but legal grounds and clarity need to be secured as it has the nature of regulations.|선박의 초대형화 현상과 위험화물 운반선 통항의 증가는 현재 우리나라 연안수역에서 해사안전과 관련한 중요한 이슈 중 하나라고 할 수 있다. 24,000TEU 컨테이너 선박의 등장으로 대표되는 컨테이너선의 지속적인 대형화는 현재진행형이며 온실효과를 줄이기 위한 국제적인 조치의 일환으로 대체 연료인 LNG가 떠오르고 있으며 이에 따라 위험화물 운반선의 통항량은 계속 증가할 것이다. 이처럼 거대선과 위험화물 운반선 통항량의 증가는 대형 해양사고가 발생할 수 있는 개연성을 높일 수밖에 없다. 그리고 대형 해양사고 발생은 단 한 건의 발생으로도 인적·물적 손해가 크며 이로 인한 경제적 손실은 막대하다. 따라서 거대선과 위험화물 운반선의 위험성을 제거하기 위하여 해사안전법상 ‘교통안전특정해역’을 설정하도록 규정하고 있다. 법령에 규정된‘교통안전특정해역’은 거대선·위험화물 운반선·고속여객선의 통항량이 폭주하는 곳에 인위적으로 해상교통질서를 확립함을 그 목적으로 한다. 즉, 거대선과 위험화물 운반선과 같이 대형 해양사고 발생위험이 큰 선박의 통항량이 집중되는 일부 수역에 안전 확보를 위하여 제정되었으며 우리나라 연안수역의 통항량의 특징을 반영하여 만들어진 독특한 제도이다. 하지만 현재 ‘교통안전특정해역’은 수역 설정부터 운용 방식까지 법적 근거가 명확하게 확보되어 있지 않다. 따라서 본 연구에서 ‘교통안전특정해역’에 대한 법리적 문제점을 고찰하고 이를 해결하기 위한 법제적 방법을 제언하고자 한다. 먼저, ‘교통안전특정해역’의 설정 범위에 대하여 바다의 헌법이라 할 수 있는 해양법에 관한 국제연합 협약의 원칙에 위배되고 있음을 알 수 있다. 설정 구역 중 부산구역 및 포항구역 일부가 영해한계선을 넘어서 설정되어 있으며, 이 구역은 접속수역으로 해양법에 관한 국제연합 협약상 공해 자유의 원칙이 보장됨으로 연안국이 관할권 행사를 할 수 없다. 따라서 국제법적 원칙에 따라 범위 수정이 필요하다. 둘째, 입법목적에 부합하지 않는 구역이 존재하고 있으며 이는 입법목적에 따라 설정이 필요함에도 설정되지 않은 구역과 과도하게 수역이 설정되어 있다는 점으로 나눌 수 있다. 먼저 입법목적에 따라 설정이 필요한 구역은 부산신항 인근과 평택·당진·대산구역이다. 또한, 포항구역과 울산구역의 일부 구역은 연안에 위험성이 큰 선박의 통항이 없음에도 수역이 설정되어 있음을 알 수 있다. 따라서 이에 대한 범위 설정과 수정이 필요하다. 셋째, 법 형식의 관점에서 총 다섯 가지 문제점을 지적하였다. 첫째, 비교법적 관점에서 ‘교통안전특정해역’과 관련된 규정 위반에 대한 벌칙이 과중하다. 둘째, 행정벌이 규정되어 있으나 구성요건에 대한 명확성이 확보되지 않아 죄형법정주의와 포괄위임금지원칙에 위배되는 사항이 있다. 셋째, 항로지정제도 운용과 관련하여 통항분리제도의 국제규칙과의 불일치와 형식의 다양함으로 인한 수범자의 혼란이 발생한다. 넷째, 제11조 항행안전확보조치의 기준에 대한 구체성 미비로 인하여 실질적 활용이 되지 않는 점이 있다. 이에 대한 해결책으로 행정벌이 아닌 행정질서벌로의 완화, 명확성 원칙에 부합하도록 제11조 제6호에 대한 위임입법 명시와 항로에 대한 법적 정의 마련, 항로지정제도로 이용하는 통항분리방식의 국제규칙과의 일치와 형식의 일원화, 제11조 항행안전확보조치에 대한 기준에 고시로 마련하는 것을 제안하였다. 정리하자면‘교통안전특정해역’은 해사안전법에서 해사환경 내 안전 확보를 위해 필요한 제도이지만 규제의 성격을 지닌 만큼 법적 근거와 명확성이 확보될 필요가 있다.제 1 장 서론 1 제1절 연구의 배경 및 목적 1 제2절 연구의 방법 및 구성 5 I. 연구의 방법 5 II. 연구의 구성 5 제 2 장 교통안전특정해역 개요 및 관련 법령 현황 8 제1절 교통안전특정해역 개요 8 I. 교통안전특정해역 입법 배경 8 II. 교통안전특정해역 관련 규정 10 III. 교통안전특정해역의 행정법적 성격 22 제2절 교통안전특정해역과 관련된 국내외 법령 현황 29 I. 국내 관련 법령 29 II. 국외 관련 법령 44 제 3 장 교통안전특정해역 설정의 법리적 문제 50 제1절 해역 범위에 대한 국제법상 저촉 50 I. 해양법에 관한 국제연합 협약에 따른 해역 구분 50 II. 해양법에 관한 국제연합 협약상 공해 자유의 원칙 67 III. 공해자유의 원칙에 따른 부산구역과 포항구역의 문제점 72 제2절 입법목적에 부합하지 않은 해역 82 I. 입법목적에 따른 수역 현황 82 II. 입법목적 상 설정이 필요한 구역 85 III. 설정 중인 해역 중 과도한 설정 구역 87 제3절 법형식에 대한 문제 89 I. 법규 위반에 따른 행정상 처벌규정의 과중함 89 II. 행정벌에 따른 구성요건에 관한 명확성 결여 93 III. 제10조 항로지정제도에서 운용하는 ‘통항분리제도’에 관한 국제규칙과의 불일치와 형식의 다양성 98 IV. 제11조 항행안전확보조치에 대한 구체적 기준 미흡 102 제 4 장 교통안전특정해역 설정의 법제적 해결방안 104 제1절 수역 범위에 대한 개선 104 I. 영해 한계선 밖 설정 중인 수역 범위 수정 104 II. 과도한 수역에 대한 수역 범위 축소 105 III. 입법목적에 따른 수역 신설 105 제2절 법형식에 관한 개선 107 I. 교통안전특정해역에 관한 벌칙 완화 107 II. 제11조 제6호에 따른 시행규칙 상 법령 마련 107 III. ‘항로’에 대한 법적 정의 마련 109 IV. ‘통항분리제도’의 국제규칙과 일치 및 형식의 통일화 110 V. 제11조 항행안전확보조치의 구체성 확보를 위한 기준 마련과 실질적 활용을 위한 방안 112 제 5 장 결론 121 참고문헌 124 국문초록 137Maste