Novel molecules in the endoplasmic reticulum stress signaling pathway for the control of metabolic diseases

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과, 2017. 2. 김상건.소포체는 단백질 생합성, 성숙 및 칼슘 항상성을 조절하는 세포소기관이다. 에너지 과잉 섭취 또는 만성적 염증은 소포체에 스트레스를 유발하고 이 것이 지속되어 항상성 균형이 무너지면 대사질환이 발병한다. 이로 인한 임상적 증상은 여러 말초기관에서 각기 다른 형태로 나타나는데, 특히 에너지대사의 주요 기관인 간과 골격근의 질병 및 기능저하가 가장 먼저 발생한다. 그러나 만성 간질환의 결정적 단계인 간섬유화에 대한 소포체 스트레스의 역할이 연구된 바 없으며, 전신 에너지대사 속도를 결정하는 근육의 대사적 유형 변화에 대한 연구 또한 거의 이루어진 바가 없다. 또한 많은 연구가 소포체 스트레스와 각종 대사질환과의 연관성을 뒷받침하지만 이를 매개하여 질병을 제어하는 병리조절분자에 대한 이해는 여전히 부족하다. 본 연구에서는 소포체 스트레스를 매개하는 새로운 병리조절분자를 찾고자 하였고, 이 분자들이 간 및 근육에서 조직 특이적으로 세포의 유형을 전환하여 대사질환을 제어한다는 가설을 제기한다. 이를 구체적으로 증명하기 위하여 1) 간에서는 성상세포의 유형 전환을 중심으로 소포체 스트레스 자극에 의한 섬유화 기전 탐구를, 2) 근육에서는 근세포의 에너지대사 유형 전환을 중심으로 소포체 스트레스와 연계되는 신호매개자에 의한 대사질환 제어 기전 탐구를 연구목표로 제시하였다. 첫째, 간섬유화 환자의 간 조직 분석으로부터 섬유화의 진행에 따라 소포체 스트레스가 증가하고 특히 간섬유화를 일으키는 성상세포 및 주변부에 가중됨을 발견하여 이로부터 성상세포의 활성화에 미치는 소포체 스트레스의 역할을 탐구하였다. GRP78을 세포특이적으로 발현하는 렌티바이러스를 이용하여 성상세포의 소포체 스트레스를 감소시키면 사염화탄소에 의한 간섬유화 유도가 억제되었다. 관련 분자기전으로는 성상세포의 SMAD2 발현이 소포체 스트레스에 의해 증가하였다. 또한 miR-18a를 통해 SMAD2를 조절하는 hnRNPA1 단백질은 소포체 스트레스에 의해 감소하였다. 이때 hnRNPA1의 Thr51 잔기가 소포체 스트레스 상황에서 활성화되는 PERK(공식명 EIF2AK3)에 의해 인산화되어 분해를 촉진하였고 이 부위의 인산화를 무력화하면 소포체 스트레스에 의한 hnRNPA1의 분해 및 성상세포 활성화 현상이 억제되었다. 렌티바이러스를 이용하여 hnRNPA1을 성상세포 선택적으로 과발현할 경우 간섬유화가 억제되었다. 이러한 결과는 간 섬유화를 억제할 수 있는 새로운 치료 표적으로 소포체 스트레스와 그 하위 조절자인 hnRNPA1를 제시하였다. 둘째, 근세포가 근원세포로부터의 분화과정에서 소포체 스트레스를 수반하는 것을 발견하고 이때 Gα13(공식명 GNA13) 단백질 발현이 증가하는 것을 관찰하여 근육 에너지 대사에 작용하는 Gα13의 역할을 탐구하였다. 당뇨환자와 고지방식이를 섭취한 마우스의 근육에서 특히 높은 Gα13 발현이 관찰되었다. 이와 대조적으로 운동을 한 후에는 근육 Gα13 발현이 감소하는 것을 마우스 모델로부터 관찰하였기 때문에 근육 특이적 Gα13 유전자 결손 모델을 구축하여 에너지대사에 미치는 영향을 탐구하였다. 근육에서 Gα13의 결손은 미토콘드리아 신생성과 세포호흡을 촉진하면서 산화대사성 근섬유의 조성비율을 증가시켰다. Gα13과 하위 신호단백질 RhoA가 근섬유 조성을 조절하는 핵심 인자인 NFATc1을 억제하였고, Gα13이 이러한 기전으로 근섬유 조성을 전환함을 생체 내 전기천공법을 이용하여 증명하였다. 이를 매개하는 분자기전으로서 Rock2가 NFATc1의 Ser243 잔기를 인산화시켜 활성을 억제하는 것을 규명하였고, 이 인산화가 운동 후에 감소하거나 비만 마우스나 당뇨환자의 근육에서 정상에 비해 증가하는 현상을 새롭게 발견하였다. 나아가 근육의 Gα13 결손은 전신 에너지대사를 촉진하고 인슐린 감수성을 증가시켜 식이유도성 비만과 지방간을 억제하였다. 상기 결과는 대사질환 치료제 개발의 새로운 전략으로 Gα13과 연결된 수용체 또는 Rock2의 활성을 저해하는 방법을 제시하였다. 이상을 종합하면 1) 간에서는 PERK에 의한 hnRNPA1의 인산화가 소포체 스트레스 자극에 의한 성상세포 유형 전환과 섬유화를 매개하는 것을, 2) 근육에서는 Rock2에 의한 NFATc1의 인산화가 소포체자극과 연계되는 신호매개자인 Gα13에 의한 근섬유의 에너지대사 유형 전환을 매개한다는 것을 새롭게 규명하였다. 본 연구의 결과는 소포체 스트레스 및 이를 매개하는 조절자가 에너지 대사의 주요 장기인 간과 근육 생리에 미치는 영향을 파악하였고, 이는 향후 대사질환을 제어하는 약물을 개발하는데 새로운 치료표적으로 활용될 것으로 기대한다.I. 서 론 1 II. 연구재료 및 방법 5 1. 인체 시료분석 및 연구 승인 5 2. 동물실험, 유전자 변형 동물 제작 및 연구 승인 5 3. 렌티바이러스 매개 세포선택적 유전자 전달 6 4. 면역화학적 단백질 정량 (western blot) 7 5. RNA 분리 및 정량분석 9 6. 조직학적 검사 12 7. 하이드록시프롤린 정량분석 13 8. 세포 배양 13 9. 세포핵 분획 14 10. 플라스미드와 siRNA 형질도입 14 11. 리포터 유전자 분석 14 12. 면역침강법 15 13. 인산화효소활성시험, 펩타이드 어레이, 이중질량분석 15 14. 트레드밀 운동 16 15. 전기천공 매개 생체 유전자 전달 16 16. CRISPR 매개 유전자 편집 17 17. 세포호흡 측정 17 18. 체질량 구성 및 에너지대사균형 분석 17 19. 포도당 또는 지방산 흡수속도 측정 17 20. 당 또는 인슐린부하시험 18 21. 인슐린 클램프 (hyperinsulinemic-euglycemic clamp) 18 22. 근육 내 중성지방 정량 19 23. 기타 시약 19 24. 마이크로어레이 19 25. 생물정보학적 분석 20 26. 통계분석 20 III. 연구 결과 21 1. 간 성상세포에서의 섬유화 질환 조절자 규명 21 1-1. 소포체 스트레스에 의한 간 내 섬유화 지표 유전자 발현 변화 21 1-2. 성상세포 활성화에 따른 소포체의 변화 23 1-3. 성상세포 특이적 소포체 스트레스 억제에 의한 간섬유화증의 치료 25 1-4. 소포체 스트레스에 의한 Smad2 발현 증가 및 그 역할 27 1-5. 소포체 스트레스에 의한 miRNA 매개 Smad2 조절 기전 32 1-6. 소포체 스트레스에 의한 hnRNPA1 단백질 불안정화 34 1-7. 소포체 스트레스에 의한 hnRNPA1 단백질 안정성 조절 기전 37 1-8. hnRNPA1의 성상세포 특이적 발현에 의한 간섬유화증의 치료 41 2. 근세포의 에너지대사질환 조절자 규명 45 2-1. 근세포 분화에 의한 소포체 스트레스와 이에 따른 Gα13의 발현 조절 45 2-2. 근육조직의 에너지 상태 변화에 의한 Gα13의 발현 변화 47 2-3. 근세포 특이적 Gα13 결손 마우스의 제작 49 2-4. Gα13 결손에 의한 근섬유 조성 전환 51 2-5. Gα13 결손에 의한 미토콘드리아 활성 조절 55 2-6. Gα13에 의한 NFATc1 활성 변화 및 역할 60 2-7. Rock2에 의한 NFATc1의 활성 조절 및 기전 65 2-8. 고지방식이 유도성 비만에 미치는 근육 Gα13의 영향 73 2-9. 식이유도성 당뇨와 인슐린 저항성에 대한 근육 Gα13의 영향 78 IV. 고 찰 83 1-1. 새로운 간 성상세포 활성화 기전 규명 83 1-2. TGF 신호전달체계에 관한 본 연구의 의의 84 2-1. 새로운 근세포 유형 전환 기전 규명 85 2-2. Gα 단백질 연구에 관한 본 연구의 의의 87 3. 새로운 인산화 신호전달체계 규명 88 4. 연구결과의 치료적 응용 가능성 90 V. 참고문헌 92 Abstract 101Docto

Substitutes or complements? The relationship between the donation of money and time: Disaggregated analysis.

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 사회과학대학 경제학부, 2017. 8. 최승주.This paper analyzes aggregated and disaggregated level of relationship between donations of money and time. By using Feldmans (2010) methodology with 2011 PSID data, the aggregated result shows that two altruistic behaviors are substitutes. However, in the disaggregated level, in secular industry and religious industry, this paper finds a different relationship: While donations of time and money are substitutes for secular organizations, they are neither substitutes nor complements for religious organizations. This paper also finds that there is positive effect of price of monetary donation on volunteering which occurs outside the change of relative price. Since this effect is larger than the negative effect of relative price across aggregated level and disaggregated level, previous literature interpreted their coefficient of tax price on volunteering as complementary relationship.Chapter 1 Introduction 1 Chapter 2 Literature review 2 Chapter 3 Theoretical background 5 Chapter 4 Econometric specification 9 Chapter 5 Data 11 Chapter 6 Result 15 6.1 Result of probit and bivariate probit model 15 6.2 Result of full structural model 20 Chapter 7 Policy simulation: Discount the price of donation of money by 10% 22 Chapter 8 Conclusion 26 References 28 Appendix 30 국문초록 40Maste

그뢰브너 기저를 계산하는 알고리즘의 분석

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 자연과학대학 수리과학부, 2018. 8. 현동훈.In algebraic geometry, many problems related to multivariate polynomial systems such as the ideal membership problem and the elimination have been studied. To solve multivariate polynomial systems, Grobner basis method have been used. A multivariate polynomial system is a generator of an ideal, but in general it may not be a Grobner basis. In order to solve the problem, Bruno Buchberger suggested a necessary condition the Grobner basis has to satisfy and an algorithm nding the Grobner basis. However, this algorithm has a great computational cost for reducing polynomials. For many years, Buchberger's algorithm has been studied and improved. One of them, the F4 algorithm, is designed to simultaneously perform the process of reducing polynomials with matrices. Another algorithm, the F5 algorithm, is designed to avoid the process of reducing polynomials if the multivariate polynomial system satises a special condition. There is also an XL algorithm that is used when a multivariate polynomial system is a basis for a zero-dimensional ideal. This algorithm is based on the fact that the intersection of the zerodimensional ideal and subring k[xi] of the polynomial ring k[x1: : :xn] always has non-zero elements. The algorithms introduced above treat newly occurring polynomial of dierent degree in the same way. However, Jintai Ding suggested a new approach focusing on the lowest degree polynomial, which is called mutant polynomial, and as a result, improved the algorithms. This thesis introduces each algorithms and their main idea.We also introduce an improved algorithm using mutant polynomials proposed by Jintai Ding. Finally, we observe the ow of ve algorithms through three examples and compare algorithms to investigate strength and weakness of each algorithm.Abstract i 1 Introduction 1 2 Grobner bases 3 2.1 Term Ordering on k[x1: : :xn] . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2.2 Grobner basis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2.3 Buchberger Criterion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 Grobner basis algorithms 10 3.1 Buchberger's algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 3.2 F4 algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3.3 F5 algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 4 XL algorithm 32 4.1 XL algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 4.2 The connection between XL and Grobner basis algorithm . . . 33 5 Mutant strategy 35 5.1 Muntat polynomial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 5.2 MutantF4 algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 5.3 MXL algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 5.4 MXL2 algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 6 Analysis of the Grobner basis algorithms 43 6.1 Buchberger's algorithm vs F4 algorithm . . . . . . . . . . . . . 43 6.2 Buchberger's algorithm vs F5 algorithm . . . . . . . . . . . . . 59 6.3 XL algorithm vs MXL algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . 64 6.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Abstract (in Korean) 71Maste

자동화 시각 패턴 검사를 위한 모델 및 매칭 기법

Thesis (doctoral)--서울대학교 대학원 :계산통계학과 전산과학전공,1999.Docto

Module-SIS로부터 Ring-SIS로의 환원과 에러를 재사용한 다중 키 동형암호에서의 샘플링 감소

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 공과대학 전기·정보공학부, 2022. 8. 노종선.In this dissertation, four contributions are given as i) the reduction from module short integer solution problem (MSIS) to ring-short integer solution problem (RSIS), ii) the improved reduction from MSIS to RSIS, iii) the introduction to the variant of RLWE (Re-RLWE) and the hardness of Re-RLWE, and iv) the variant of the compact multi-key homomorphic encryption (ReCMK-HE) based on Re-RLWE. First, we propose the reduction from MSIS to RSIS under some condition on RSIS. To demonstrate this reduction, we derive two reductions. We first show that there is a reduction from RSISqk,mk,βk to RSISq,m,β. Second, we propose the reduction from MSISqk,mk,β1 to RSISq,m,β under some norm constraint of RSIS. Combining these two results implies that RSIS for a specified modulus and the number of samples is more difficult than MSIS under norm constraint of RSIS, which provides the range of possible module rank for MSIS. Second, we propose the improved reduction from MSIS to RSIS. To prove this reduction, we show that RSIS is more difficult than MSIS with the same modulus and ring dimension under some constraint of RSIS. Also, we show that through the reduction from MSIS to RSIS with the same modulus, the rank of the module is extended as much as the number of instances of RSIS from half of the number of instances of RSIS. Next, we show that MSIS is more difficult than MSIS defined in the previous one. Also, we propose that MSIS with the modulus prime qk is more difficult than MSIS with the composite modulus c, such that c is divided by q. Through the three reductions, we conclude that RSIS with the modulus q is more difficult than MSIS with the composite modulus c. Third, we propose the variant of RLWE, denoted by Re-RLWE by reusing the error x as a secret when generating the RLWE sample (a, b = a·s+x). That is, the Re-RLWE sample is generated in the form (a, b = a· s+x, c = a·x+e). To define this problem, we define the Re-RLWE distribution and prove the hardness of Re-RLWE. Lastly, we propose the variant of the compact multi-key homomorphic encryption ReCMK-HE based on Re-RLWE. This scheme has the modified multiplication keys and the modified rotation keys with the reduced size of key compared to the original CMK-HE.이 학위 논문에서는 i) 모듈-짧은 정수해 문제 (MSIS) 에서 환-짧은 정수해 문제 (RSIS) 로의 환원방법, ii) 모듈-짧은 정수해 문제 (MSIS)에서 환-짧은 정수해 문 제 (RSIS)로의 향상된 환원방법, iii) 변형된 RLWE의 도입과 그 어려움, iv) 변형된 RLWE를 기반으로 한 변형된 compact-다중 키 동형 암호 (CMK-HE)에 대한 방법들 이 연구되었다. 첫 번째로 RSIS의 특정 조건 하에서 MSIS에서 RSIS로의 환원을 제안한다. 이 환원을 보이기 위해, 두가지의 환원 방법을 보인다. 먼저 RSISqk,mk,βk 문제에서 RSISq,m,β로의 환원을 보인다. 그리고 RSIS의 특정 조건 하에서 MSISqk,mk,β′ 문제에서 RSISqk,mk,βk문제로의 환원을 보인다. 두 결과를 통해 RSIS 문제가 MSIS의 문제보다 특정 조건 하에서 더욱 어렵다고 할 수 있고, 환원된 MSIS가 가능한 Rank 의 범위를 제공한다. 두 번째로, 기본의 MSIS 문제에서 RSIS로의 환원보다 더욱 향상된 방법을 제시한다. RSIS문제와 같은 modulus와 같은 환-차원을 가지는 MSIS문제보다 RSIS의 문제가 더 어려움을 제안한다. 이 방법을 통해 기존의 MSIS가 가능한 Rank의 범위를 2배가량 증가시킬 수 있다. 그리고 첫 번째 방법에서 사용된 MSIS보다 두 번째 방법에서 사용된 MSIS가 더욱 어려움을 보였다. 또한, 소수 modulus를 갖는 MSIS이 합성수 modulus를 갖는 MSIS보다 더 어렵다는 것을 제안한다. 이 방법들을 통해 소수 modulus를 갖는 RSIS가 합성수 modulus를 갖는 MSIS보다 더 어렵다고 말할 수 있다. 세 번째로, RLWE 샘플에서 사용된 에러를 재사용한 새로운 문제인 Re-RLWE를 제안한다. 이 문제를 정의하기 위해 Re-RLWE분포를 정의하고, 그 어려움을 증명한다. 마지막으로, Re-RLWE기반의변형된compact다중 키 동형암호를제안한다.이 암호시스템은 변형된 곱셈키와 변형된 회전키들을 가지며, 기존의 compact 다중 키 동형암호와 비교하여 키의 크기가 감소함을 보일 수 있다.Abstract i Contents iii List of Tables vi List of Figures vii 1 INTRODUCTION 1 1.1 Background 1 1.2 Overview of Dissertation 5 2 PRELIMINARIES 7 2.1 Notation 7 2.1.1 Ideal and Module 7 2.1.2 Canonical Embedding and Norm 8 2.1.3 Space H 8 2.1.4 Gaussian Measure 9 2.1.5 Lattices 9 2.2 Lattice Problems 10 2.2.1 Learning with Errors 10 2.2.2 Short Integer Solution Problem 14 2.3 Multi-Key Homomorphic Encryption 15 2.3.1 Multi-Key CKKS 20 2.3.2 Multi-Key BFV 21 2.4 Compact Multi-Key Homomorphic Encryption 22 2.4.1 Compact Multi-Key CKKS Scheme 24 2.4.2 Compact Multi-Key BFV Scheme 26 3 REDUCTION FROM MODULE-SIS TO RING-SIS UNDER STRUCTURED LATTICES 27 3.1 Reduction from Ring-SIS to Ring-SIS 28 3.2 Reduction from Module-SIS to Ring-SIS 30 3.3 Analysis of Reduction from MSIS to RSIS 34 4 IMPROVED REDUCTION FROM MODULE-SIS TO RING-SIS 41 4.1 Improved Reduction from Module-SIS to Ring-SIS 41 4.2 Analysis of Improved Reduction from Module-SIS to Ring-SIS 47 4.3 Reduction Between Various Module-SIS Problems 52 4.3.1 Reduction Between Module-SIS Problems with Increased Modulus 52 4.3.2 Reduction Between Module-SIS Problems with Changed Norm Bound 54 4.4 Reduction from Module-SIS with Composite Number as Modulus to Ring-SIS 55 5 HARDNESS OF VARIANT OF RING-LWE 59 5.1 Definition of Variant of Ring-LWE 59 5.2 Hardness of Variant of Ring-LWE 60 6 SAMPLING REDUCTION IN COMPACT MULTI-KEY HOMOMORPHIC ENCRYPTION 62 6.1 Variant of Compact Multi-Key CKKS Scheme 63 6.2 Variant of Compact Multi-Key BFV Scheme 65 6.3 Correctness, Security, and Comparison 66 6.3.1 Correctness 66 6.3.2 Security 67 6.3.3 Comparison 70 7 CONCLUSION 72 Abstract (In Korean) 81박

(The)Characteristics and accomplishment of Lord Rayleigh`s acoustical research

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :협동과정 과학사 및 과학철학전공,2002.Docto

헬름홀츠의 생리학 연구의 특성과 청각의 공명이론

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :협동과정 과학사 및 과학철학전공,1995.Maste

희석화조항에 의한 저명상표 보호와 그 한계에 관한 연구

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :법학과,2003.Maste