Treatment of BRAF+ melanoma in light of current drug programs

The past decade has seen significant advances in the understanding of molecular pathogenesis of cutaneous melanoma. Currently, mutations of BRAF oncogene have been a well established and powerful predictive role as validated target in recently developed molecular targeted therapy for melanoma. It has been proven in a number of studies that the effective treatment for this group of patients consists of the combination of a BRAF inhibitor and MEK inhibitor, two such combinations are currently registered and reimbursed in Poland — vemurafenib and cobimetinib, dabrafenib and trametinib. Median progression-free survival (PFS) exceeds one year for BRAF and MEK combined therapy, and overall survival (OS) reaches approximately 2 years. Currently, the first line therapeutic option for BRAF-mutated advanced melanoma include also immunotherapy with anti-PD-1 antibodies (combination of PD-1/CTLA-4 blockers can be an option in a specific group of patients, although not reimbursed in Poland).The past decade has seen significant advances in the understanding of molecular pathogenesis of cutaneous melanoma. Currently, mutations of BRAF oncogene have been a well established and powerful predictive role as validated target in recently developed molecular targeted therapy for melanoma. It has been proven in a number of studies that the effective treatment for this group of patients consists of the combination of a BRAF inhibitor and MEK inhibitor, two such combinations are currently registered and reimbursed in Poland — vemurafenib and cobimetinib, dabrafenib and trametinib. Median progression-free survival (PFS) exceeds one year for BRAF and MEK combined therapy, and overall survival (OS) reaches approximately 2 years. Currently, the first line therapeutic option for BRAF-mutated advanced melanoma include also immunotherapy with anti-PD-1 antibodies (combination of PD-1/CTLA-4 blockers can be an option in a specific group of patients, although not reimbursed in Poland)

Leczenie czerniaków BRAF+ w świetle obowiązujących programów lekowych

W ciągu ostatniej dekady poczyniono znaczące postępy w poznaniu patogenezy molekularnej czerniaków skóry. Obecnie wiadomo, że mutacje w onkogenie BRAF odgrywają podstawową rolę jako zwalidowany cel molekularny dla leczenia ukierunkowanego tego nowotworu. Na podstawie kilku badań potwierdzono, że skuteczne leczenie w grupie chorych na zaawansowane czerniaki z obecnością mutacji BRAF obejmuje zastosowanie inhibitora BRAF i MEK, a obecnie zarejestrowane i refundowane w Polsce są dwie takie terapie skojarzone: wemurafenib z kobimetynibem i dabrafenib z trametynibem. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) przekracza rok, a przeżycia całkowitego (OS) wynosi około 2 lat. Obecnie opcję terapeutyczną w pierwszej linii leczenia czerniaka BRAF-dodatniego stanowi również immunoterapia za pomocą przeciwciał anty-PD-1 (leczenie skojarzone inhibitorami PD-1/CTLA-4 również może stanowić opcję terapii w specyficznych grupach chorych, choć nierefundowaną w Polsce)

Combined or sequential treatment of advanced melanoma?

Melanoma is a malignant neoplasm with a very high rate of growth in the number of cases. In Poland, in the years 1980–2010, the number of cases of melanoma increased threefold. Although the incidence rates of melanoma are rising, the mortality rate due to melanoma is falling. In recent years, the treatment of patients with melanoma has changed to a great extent. Thanks to the development of molecular research, the presence of specific mutations in melanoma cells was discovered. The progress in understanding the molecular mechanisms occurring in this neoplastic cells and the interaction between the immune system cells and melanoma cells contributed to the development of new classes of drugs: immunotherapy and targeted therapy. With the use of checkpoint inhibitors, long-term remission of the disease can be achieved, which has been confirmed in many clinical trials that have shown improvements in overall survival (OS) and progression free survival (PSF). However, the predominant problem is the low response rate to checkpoint inhibitors and the time between the initiation of therapy and the response to treatment. This is not the case with targeted therapies, where the response rate is high and the response time is very short. Therefore, a promising treatment strategy can be a combination of these two classes of drugs, so that one can try to achieve a quick and long-term response to the treatment. The paper discusses the current treatment options for melanoma patients in the spreading phase of the disease and analyzes the benefits of combined and sequential treatment

New developments in the perioperative treatment of melanomas with locoregional advancement

Surgical intervention is the treatment of choice for patients with melanomas. However, the prognoses of the patients with melanomas at the IIC–IV stage, even after a complete resection of the lesions, is very diverse and, to a great degree, connected with a high risk of disease recurrence. The positive results of the studies in this area have resulted in systemic adjuvant therapy becoming the standard for patients in this group. New methods of systemic treatment – both the mo­lecularly targeted treatment with BRAF and MEK inhibitors (dabrafenib with trametinib) and anti-PD-1 immunotherapy (nivolumab or pembrolizumab) – are already registered in the United States and the European Union. Also the results of the studies concerning the use of preoperative systemic treatment in patients with loco-regionally advanced melanomas seem to be very promising

Progress in adjuvant treatment of melanoma patients

Surgery is therapy of choice in melanoma patients. However, prognosis of patients at stage IIC–IV even after radical resection is very heterogenous and related to high risk of disease relapse. Positive results of clinical trials indicate that in the nearest future systemic adjuvant therapy in high risk melanomas will become the standard of care. New treatment modalities, both molecular targeted therapy with BRAF+MEK inhibitors dabrafenib with trametinib and immunotherapy anti-PD-1 with nivolumab or pembrolizumab have been approved in US and EU

Mięsak Ewinga

Mięsaki z rodziny Ewinga obejmują grupę niskozróżnicowanych nowotworów drobnokomórkowych o wysokim stopniu złośliwości. Zajmują trzecie miejsce pod względem częstości występowania wśród pierwotnych nowotworów złośliwych kości u dorosłych. Rokowanie tego nowotworu jest złe, a choroba często jest rozpoznawana w momencie dużego zaawansowania. U chorych z postacią zlokalizowaną, u których w badaniach wyjściowych nie stwierdza się ognisk przerzutowych, konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego: wielolekowa chemioterapia indukcyjna (12–18 tygodni) + leczenie miejscowe (zabieg operacyjny ± radioterapia lub radioterapia), a następnie chemioterapia uzupełniająca — konsolidująca łącznie do około 48–52 tygodni. Dzięki wprowadzeniu leczenia multimodalnego, w tym skojarzonej chemioterapii, chirurgii i radioterapii, jakość życia pacjentów i rokowanie uległy znaczącej poprawie. Obecnie toczą się badania kliniczne mające na celu opracowanie nowych standardów leczenia w tym nowotworze

Ewing sarcoma

Ewing sarcoma is a group of low-differentiated, high-grade, small-cell tumours. It is the third most common malignancy among primary bone tumours in adults. The prognosis of Ewing sarcoma is bad, and very often at the time of diagnosis the disease is highly advanced. For patients with localized disease, who have no metastases diagnosed at baseline, it is necessary to use combined treatment. It consists of induction chemotherapy (12–18 weeks) + local treatment (surgery ± radiotherapy or radiotherapy), and is followed by adjuvant consolidation chemotherapy. The whole treatment takes about 48–52 weeks. Advances in multidisciplinary treatment, including combined chemotherapy, surgery and radiotherapy have resulted in a significant improvement in patients’ quality of life and prognosis. Clinical trials are currently underway and new treatment standards are being developed

Zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK w terapii zaawansowanego czerniaka

Metastatic melanoma is a highly lethal malignancy. Standard treatment modalities didn’t have any impact on overall survival. Recent studies and improvement in recognition of mechanisms responsible for tumor progression resulted in introduction of new therapeutic modalities such as immunotherapy or drugs molecularly targeted. Support for the molecular studies was the discovery that more than a half of melanoma patients carry a mutation in gene encoding BRAF, which is a component of MAPK pathway responsible for cancer development. This mutation is associated with a specific clinic-pathological features and a more aggressive behavior in stage 4 disease. First attempts to block BRAF, with the use of multi-kinase inhibitor sorafenib, was a failure. Studies on more specific BRAF inhibitors showed high effectiveness with acceptable side effects in patients with confirmed BRAF mutation. They were the basis for registration of one of the drugs in USA. Challenging in BRAF therapy is quite rapidly occurring resistance to treatment, that is responsible for the short time to progression in patients that initially have benefit from the treatment. One of the solutions to the problem can be using MEK inhibitors, that block another step in the MAPK pathway. They didn’t show high efficiency in melanoma therapy, but possibly they will be very helpful in overcoming resistance to BRAF inhibitors. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 5: 246–253Czerniak w 4. stopniu zaawansowania jest nowotworem o bardzo złym rokowaniu. Dotychczasowe leczenie za pomocą klasycznej chemioterapii nie wykazało wpływu na całkowite przeżycie. Ostatnie lata badań i coraz lepsze poznanie szlaków odpowiedzialnych za rozwój choroby zaowocowały odkryciami nowych leków z dziedziny terapii ukierunkowanej molekularnie i immunoterapii dających nadzieje na poprawę wyników leczenia. Podstawą badań molekularnych było odkrycie u ponad połowy chorych na czerniaka obecności mutacji BRAF, będącej składową szlaku sygnałowego kinaz MAPK — kontrolującego rozwój komórek nowotworu. Mutacja ta wiąże się z charakterystycznym obrazem kliniczno-patologicznym oraz z bardziej agresywnym przebiegiem choroby na etapie rozsiewu. Początkowo białko BRAF próbowano blokować za pomocą wielokinazowego inhibitora sorafenibu, nie uzyskano jednak spodziewanych efektów. Badania nad bardziej selektywnymi inhibitorami BRAF wykazały dużą skuteczność terapii przy możliwych do przyjęcia działaniach niepożądanych w grupie chorych na czerniaki z potwierdzoną mutacją i były podstawą do zarejestrowania jednego z inhibitorów kinaz na rynku farmaceutycznym w Stanach Zjednoczonych. Wyzwaniem w terapii inhibitorami BRAF stanowi stosunkowo szybko występująca oporność na leczenie, odpowiedzialna za krótki czas trwania odpowiedzi. Rozwiązaniem może okazać się zastosowanie kombinacji lekowych, między innymi z inhibitorami MEK, blokujących kolejne ogniwo szlaku MAPK. W badaniach nie wykazano ich dużej skuteczności w terapii czerniaka, ale ich zastosowanie może okazać się bardzo pomocne przy przełamywaniu oporności na leczenie inhibitorami BRAF. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 5: 246–25