L’épissage des ARN pré-messagers : quand le splicéosome perd pied

L’épissage des ARN pré-messagers est une étape obligatoire pour l’assemblage de la très grande majorité des ARN messagers chez les organismes eucaryotes. Chez l’homme, chacun des gènes donne naissance à au moins deux transcrits, avec une moyenne de 6 à 8 transcrits par gène. C’est l’établissement d’une continuité entre les exons consécutifs qui permet la lecture de la séquence servant de matrice à la machinerie de synthèse protéique. Néanmoins, l’épissage n’est pas univoque. Il admet des variantes, ou épissages alternatifs (EA), qui concourent à accroître la variabilité protéique, comblant ainsi en partie l’écart existant entre le nombre de gènes – 20 000 à 25 000 chez l’homme – et le nombre minimal de protéines synthétisées – au moins 100 000. En outre, bien que les EA relèvent souvent de besoins cellulaires spécifiques, un ensemble d’événements aberrants peut survenir et participer au développement de maladies génétiques ou de pathologies acquises comme les maladies neuro-dégénératives ou les cancers. Dans ces situations, les événements d’EA peuvent servir de marqueurs de ces états, voire de cibles potentielles pour des approches thérapeutiques visant à corriger les défauts. Dans cette Synthèse, nous allons rappeler les principaux mécanismes de régulation de l’épissage et de l’EA. Nous présenterons notamment le splicéosome, un macro-complexe ribonucléoprotéique constituant le cœur de la machinerie d’épissage, récemment identifié comme une cible privilégiée de mutations dans plusieurs pathologies. Nous discuterons de certains des défauts du splicéosome associés à des altérations survenant en cis (sur l’ADN, et donc sur l’ARN pré-messager) et en trans (dans des protéines interagissant avec l’ARN pré-messager), telles qu’elles ont été rapportées dans des maladies génétiques ou acquises