Serotonin and motherhood: From molecules to mood

Emerging research points to a valuable role of the monoamine neurotransmitter, serotonin, in the display of maternal behaviors and reproduction-associated plasticity in the maternal brain. Serotonin is also implicated in the pathophysiology of numerous affective disorders and likely plays an important role in the pathophysiology of maternal mental illness. Therefore, the main goals of this review are to detail: 1) how the serotonin system of the female brain changes across pregnancy and postpartum; 2) the role of the central serotonergic system in maternal caregiving and maternal aggression; and 3) how the serotonin system and selective serotonin reuptake inhibitor medications (SSRIs) are involved in the treatment of maternal mental illness. Although there is much work to be done, studying the central serotonin system’s multifaceted role in the maternal brain is vital to our understanding of the processes governing matrescence and the maintenance of motherhood

Maternal fluoxetine exposure alters cortical hemodynamic and calcium response of offspring to somatosensory stimuli

Epidemiological studies have found an increased incidence of neurodevelopmental disorders in populations prenatally exposed to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Optical imaging provides a minimally invasive way to determine if perinatal SSRI exposure has long-term effects on cortical function. Herein we probed the functional neuroimaging effects of perinatal SSRI exposure in a fluoxetine (FLX)-exposed mouse model. While resting-state homotopic contralateral functional connectivity was unperturbed, the evoked cortical response to forepaw stimulation was altered in FLX mice. The stimulated cortex showed decreased activity for FLX versus controls, by both hemodynamic responses [oxyhemoglobin (Hb

Effect of treatments for depression on quality of life: a meta-analysis

Published in final edited form as: Cogn Behav Ther. 2017 June; 46(4): 265–286. doi:10.1080/16506073.2017.1304445.Cognitive-behavioral therapy (CBT) and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the two first-line treatments for depression, but little is known about their effects on quality of life (QOL). A meta-analysis was conducted to examine changes in QOL in adults with major depressive disorder who received CBT (24 studies examining 1969 patients) or SSRI treatment (13 studies examining 4286 patients) for their depression. Moderate improvements in QOL from pre to post-treatment were observed in both CBT (Hedges' g = .63) and SSRI (Hedges' g = .79) treatments. The effect size remained stable over the course of the follow-up period for CBT. No data were available to examine follow-ups in the SSRI group. QOL effect sizes decreased linearly with publication year, and greater improvements in depression were significantly associated with greater improvements in QOL for CBT, but not for SSRIs. CBT and SSRIs for depression were both associated with moderate improvements in QOL, but are possibly caused by different mechanisms.This work was supported in part from NIH/NCCIH [grant number R01AT007257], NIH/NIMH [grant numbers R01MH099021; R34MH099311; R34MH086668; R21MH102646; R21MH101567; K23MH100259]. (R01AT007257 - NIH/NCCIH; R01MH099021 - NIH/NIMH; R34MH099311 - NIH/NIMH; R34MH086668 - NIH/NIMH; R21MH102646 - NIH/NIMH; R21MH101567 - NIH/NIMH; K23MH100259 - NIH/NIMH

Brain serotonin synthesis capacity in obsessive-compulsive disorder: effects of cognitive behavioral therapy and sertraline.

Cognitive behavioral therapy (CBT) and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are both effective treatments for some patients with obsessive-compulsive disorder (OCD), yet little is known about the neurochemical changes related to these treatment modalities. Here, we used positron emission tomography and the α-[11C]methyl-L-tryptophan tracer to examine the changes in brain regional serotonin synthesis capacity in OCD patients following treatment with CBT or SSRI treatment. Sixteen medication-free OCD patients were randomly assigned to 12 weeks of either CBT or sertraline treatment. Pre-to-post treatment changes in the α-[11C]methyl-L-tryptophan brain trapping constant, K* (ml/g/min), were assessed as a function of symptom response, and correlations with symptom improvement were examined. Responders/partial responders to treatment did not show significant changes in relative regional tracer uptake; rather, in responders/partial responders, 12 weeks of treatment led to serotonin synthesis capacity increases that were brain-wide. Irrespective of treatment modality, baseline serotonin synthesis capacity in the raphe nuclei correlated positively with clinical improvement. These observations suggest that, for some patients, successful remediation of OCD symptoms might be associated with greater serotonergic tone

Antidepressant Use in the Elderly Is Associated With an Increased Risk of Dementia

A retrospective cohort study was conducted including 3688 patients age 60 years or older without dementia enrolled in a depression screening study in primary care clinics. Information on antidepressant use and incident dementia during follow-up was retrieved from electronic medical records. The Cox proportional hazard models were used to compare the risk for incident dementia among 5 participant groups: selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) only, non-SSRI only (non-SSRI), mixed group of SSRI and non-SSRI, not on antidepressants but depressed, and not on antidepressants and not depressed. SSRI and non-SSRI users had significantly higher dementia risk than the nondepressed nonusers (hazard ratio [HR]=1.83, P=0.0025 for SSRI users and HR=1.50, P=0.004 for non-SSRI users). In addition, SSRIs users had significantly higher dementia risk than non-users with severe depression (HR=2.26, P=0.0005). Future research is needed to confirm our results in other populations and to explore potential mechanism underlying the observed association

Serotonin reuptake inhibitors and cardiovascular disease

Selective serotonin re-uptake inhibiting drugs (SSRIs) are widely used for endogenous depression. In addition to depleting the nerve terminals of serotonin they also lower blood platelet serotonin levels. Platelet aggregation is a major component of acute coronary syndromes, including sudden death, and also of limb ischaemia. Platelet-released serotonin causes constriction of diseased blood vessels. The recent literature has revealed a number of reports of association between the treatment of depression with SSRIs and reduced events caused by intra-arterial thrombosis. The effects of serotonin and serotonin depletion upon intracoronary thrombosis, diseased blood vessels, blood platelets and bleeding are discussed with recommendations for future research into the potential cardiovascular benefits of SSRIs and serotonin 5HT2A antagonists

Valutazione dei livelli di BDNF ematico in uno studio di follow-up su pazienti con depressione maggiore

Il fattore neurotrofico cervello-derivato (BDNF) è, tra i membri della famiglia delle neurotrofine, quello che mostra l'espressione più diffusa nel cervello del mammifero adulto e in fase di sviluppo. Il BDNF è implicato nei meccanismi di plasticità sinaptica, della sopravvivenza e della differenziazione dei neuroni sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. Rimane tuttavia da delineare il significato biologico del BDNF nei tessuti periferici, data la notevole quantità di questa neurotrofina contenuta nelle piastrine e il drastico aumento della concentrazione ematica successivo all'attivazione piastrinica. I livelli circolanti di BDNF variano a seconda delle diverse condizioni fisiologiche (ormoni, stress, abitudini alimentari, attività fisica, processi infiammatori), per cui i livelli ematici possono essere utilizzati come predittivi di patologie neurodegenerative in quanto rispecchiano analoghe variazioni a livello centrale. SCOPO DEL LAVORO Questo lavoro costituisce lo studio preliminare di un progetto orientato alla valutazione del BDNF ematico come parametro clinico di efficacia terapeutica su soggetti affetti da patologia depressiva e curati con Triciclici od SSRI (Serotonin Specific Inhibitor Reuptake) reclutati presso la Clinica Psichiatrica dell’ospedale S.Chiara di Pisa. Per evitare di sovra- o sotto-stimare tali variazioni rispetto ai valori espressi da soggetti sani, si è deciso di allestire un protocollo sperimentale per la valutazione del contenuto proteico di BDNF ematico in particolare per valutare la possibile presenza di fluttuazioni circadiane nel siero e nel plasma, parallelamente all’analisi di parametri clinici. Tale studio permetterà di stabilire le modalità di prelievo per la successiva fase sperimentale (clinica). MATERIALI E METODI Il lavoro sperimentale è stato suddiviso in due fasi: Fase 1 Valutazione del rilascio del BDNF da piastrine attivate: i campioni di sangue provenienti da 8 volontari sani è stato raccolto in provette contenenti Clot Activator. Il sangue è stato sierato appena prelevato (5 min.), dopo 30 min, dopo 1h e dopo 2h dal prelievo. Fase 2 Valutazione delle variazioni circadiane dei livelli di BDNF nel plasma e siero: Per quanto riguarda le possibili variazioni dovute al sesso i campioni sono stati divisi in due gruppi, uomini (n=18) e donne (n=16). Al momento del primo prelievo, ore 8.00, i volontari sono stati sottoposti ad esami clinici per la valutazione dei livelli di cortisolo e ACTH. Inoltre negli uomini abbiamo preso in considerazione anche i livelli di testosterone e nelle donne di progesterone, estradiolo, LH e FSH. In seguito sono stati effettuati ulteriori prelievi alle ore 11.00, 14.00, 20.00. Le volontarie sono state sottoposte a due cicli di prelievi: il primo prelievo nella fase follicolare, il secondo in quella luteale per correlare i valori del BDNF con la fase del ciclo mestruale e i livelli di ormoni sessuali e non. I campioni ematici sono stati divisi in tre pools: pool totale, pool plasmatico, pool solubile (BDNF plasmatico non complessato alle proteine plasmatiche). Per la valutazione del pool plasmatico totale il plasma è stato acidificato con HCl 1N per 15 minuti quindi neutralizzato con NaOH 1N. Per valutare la quota solubile il plasma è stato dosato senza effettuare questo passaggio. Il BDNF è stato dosato con un apposito kit ELISA (Promega, USA). Fase 3 Studio di follow-up in pazienti affetti da MDD trattati con triciclici ed SSRI: valutazione della variazione dei livelli ematici di BDNF. In questo studio della durata di 6 mesi sono stati reclutati 13 pazienti, di cui 8 trattati con SSRI e 5 con una combinazione di SSRI e triciclici. Ad ogni paziente sono stati effettuati prelievi di sangue al giorno 0 (drug free), al g7,g30, g60, g90, g180 per valutare la variazione dei livelli di BDNF nel siero e nel plasma a seguito del trattamento farmacologico. Contemporaneamante in clinica, agli stessi tempi detti sopra, veniva valutato il miglioramento clinico del paziente tramite apposite scale di valutazione eterologa (HAM-A, HAM-D e MADRS). RISULTATI I dati ottenuti nella prima fase mostrano come si assista ad un progressivo rilascio di BDNF che diventa massimale a completa attivazione piastrinica dopo 1h.Nella seconda fase sperimentale sia il pool sierico che il pool plasmatico solubile di entrambi i gruppi non presentano variazioni circadiane significative; diversamente si osserva nel pool plasmatico totale. Per valutare le variazioni dei livelli di BDNF di ciascun campione rispetto ai valori rilevati al primo prelievo (ore 8.00), i dati sono stati calcolati anche come variazioni incrementali. Nel gruppo uomini la concentrazione plasmatica di BDNF alle ore 8.00 è significativamente maggiore rispetto ai valori rilevati alle ore 20.00 (8.35±1.08 ng/ml vs. 4.97±0.67 ng/ml; p<0.05); la valutazione incrementale evidenzia la significatività delle variazioni alle ore 14.00 (0,58±0,09 a.u.) oltre che delle ore 20.00 (0,59±0,11 a.u.) rispetto ai livelli delle ore 8.00 (1±0 a.u.) (p<0.05), ma non rispetto alle variazioni osservate per le ore 11.00 (0,87 ±0,07 a.u.). Nel gruppo donne nella fase luteale (estradiolo 135±58.12 pg/ml; progesterone 13,74±5.47 ng/ml; cortisolo 16,5±5.25 mcg/dl; ACTH 15,65±6.3 pg/ml ) osserviamo un picco mattutino della concentrazione di BDNF intorno alle ore 11.00 (9.0±6.8ng/ml). Tale andamento della concentrazione plasmatica è individuabile solo come trend; i valori incrementali evidenziano l’esistenza di una curva con l’incremento delle ore 11.00 (1.6±0.18a.u.) significativo rispetto al valore basale delle ore 8.00 (1±0 a.u.) (p<0.05). I valori delle ore 14.00 (1.05±0.12a.u.) e 20.00(0.89± 0.08a.u.) risultano invece significativamente inferiori rispetto alle ore 11.00 (p<0.05). Un andamento analogo si osserva per la fase follicolare (estradiolo 93.75±50.37 pg/ml; progesterone 0.025±0.1 ng/ml; cortisolo 16,5±2.38 mcg/dl; ACTH 14.7±5.45 pg/ml ), anche se possiamo stabilire solo un trend. Per entrambi i gruppi sono stati osservati scostamenti dall’andamento descritto, in particolare curve con picco pomeridiano. La valutazione dei parametri clinici non ha permesso tuttavia di trovare una spiegazione né per l’andamento descritto né per le relative eccezioni. Per quanto riguarda lo studio sui pazienti i risultati ottenuti con scale di valutazione HAM-A, HAM-D e MADRS evidenziano un netto miglioramento clinico dei pazienti affetti da MDD a seguito del trattamento farmacologico. In particolare per la scala HAM-A si ha una diminuzione significativa dei valori a partire dal g30 (13.9±1.7) rispetto al g0 (23.1±1.7), per la scala HAM-D si ha una diminuzione significativa a partire dal g30 (11.7±1.9) sia rispetto al g0 (22.4±1.7) sia rispetto al g7 (18.8±2.3), per la scala MADRS si ha una diminuzione significativa a partire dal g30 (17.1±2.7) sia rispetto al g0 (29.4±1.7) sia rispetto al g7 (26.6±2.2). Questi dati clinici correlano con quanto osservato dalla valutazione dei livelli ematici del BDNF. Infatti parallelamente osserviamo un aumento dei livelli di BDNF nel plasma dei pazienti che, espresso come variazione incrementale rispetto al giorno 0, diventa significativo a partire dal g90 (2.02±0.45) rispetto al g0 (1±0), al g7 (0.73±0.13), al g30 (1.01±0.15) e al g60 (1.19±0.05). Mentre per i livelli sierici non si osservano variazioni significative. CONCLUSIONI Il nostro studio ha evidenziato che esiste un andamento circadiano per il BDNF nel plasma con un picco mattutino.Sia nel gruppo uomini che nel gruppo donne è possibile osservare patterns diversi con avanzamento di fase. Sia per l’andamento generale che per gli altri casi non è stato tuttavia possibile trovare ancora una correlazione con i fattori ormonali quali cortisolo, ACTH, testosterone, estradiolo, progesterone,LH e FSH. I risultati ottenuti nello studio di follow-up su pazienti depressi ha evidenziato un aumento dei livelli plasmatici di BDNF parallelamente alla riduzione delle scale di valutazione; tuttavia, alla luce dei dati ottenuti sul gruppo dei volontari, non è possibile dire con certezza quanto tale aumento sia dovuto alla reale efficacia farmacologica e quanto non trovi invece spiegazione nel cambiamento di stile di vita dei pazienti e dell’attività motoria

Anti-depressants and Suicide

Does drug treatment for depression with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) increase or decrease the risk of completed suicide? The question is important in part because of recent government warnings that question the safety of SSRIs, one of the most widely prescribed medications in the world. While there are plausible clinical and behavioral arguments that SSRIs could have either positive or negative effects on suicide, randomized clinical trials have not been very informative because of small samples and other problems. In this paper we use data from 26 countries for up to 25 years to estimate the effect of SSRI sales on suicide mortality using just the variation in SSRI sales that can be explained by cross-country variation in the growth of drug sales more generally. We find that an increase in SSRI sales of 1 pill per capita (about a 12 percent increase over 2000 sales levels) is associated with a decline in suicide mortality of around 5 percent. These estimates imply a cost per statistical life far below most other government interventions to improve health outcomes.

Fluoxetine: a case history of its discovery and preclinical development

Introduction: Depression is a multifactorial mood disorder with a high prevalence worldwide. Until now, treatments for depression have focused on the inhibition of monoaminergic reuptake sites, which augment the bioavailability of monoamines in the CNS. Advances in drug discovery have widened the therapeutic options with the synthesis of so-called selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), such as fluoxetine. Areas covered: The aim of this case history is to describe and discuss the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of fluoxetine, including its acute effects and the adaptive changes induced after long-term treatment. Furthermore, the authors review the effect of fluoxetine on neuroplasticity and adult neurogenesis. In addition, the article summarises the preclinical behavioural data available on fluoxetine’s effects on depressive-like behaviour, anxiety and cognition as well as its effects on other diseases. Finally, the article describes the seminal studies validating the antidepressant effects of fluoxetine. Expert opinion: Fluoxetine is the first selective SSRI that has a recognised clinical efficacy and safety profile. Since its discovery, other molecules that mimic its mechanism of action have been developed, commencing a new age in the treatment of depression. Fluoxetine has also demonstrated utility in the treatment of other disorders for which its prescription has now been approved