ESTUDO DE ASSOCIAÇÃO DE POLIMORFISMOS NOS GENES APOC1, BAT1 E ABCG2 NA DOENÇA DE ALZHEIMER

ESTUDO DE ASSOCIAÇÃO DE POLIMORFISMOS NOS GENES APOC1, BAT1 E ABCG2 NA DOENÇA DE ALZHEIME

Bases Moleculares de la Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es el tipo más frecuente de demencia senil y constituye un grave problema de salud pública desde hace varios años, con una importancia creciente conforme aumenta la edad media y la esperanza de vida de la población. Es una condición que supone un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familiares y cuidadores, con enormes costes para los sistemas sanitarios a nivel mundial. El presente trabajo consiste en una revisión de actualización bibliográfica acerca de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, a nivel bioquímico y molecular, cuya comprensión profunda es necesaria para atender a las necesidades de la investigación y desarrollo de productos farmacéuticos orientados al diagnóstico precoz y tratamiento oportuno y eficaz de la Enfermedad de Alzheimer, mejorando las posibilidades del tratamiento actual, que es predominantemente sintomático y no curativo. Se expone el papel de la alteración en el metabolismo de la proteína β-Amiloide y de la hiperfosforilación de Tau, que son los actores principales en la formación de las lesiones neurodegenerativas características a nivel histopatológico. Este proceso fisiopatológico se acompaña de alteraciones en el estrés oxidativos, asociados a la perturbación de la respuesta inmunológica y el fallo de la resolución de la neuroinflamación. Destaca también un particular papel de ciertos microorganismos, principalmente espiroquetas, a través del mecanismo de la translocación bacteriana, las alteraciones de la resistencia a la insulina y los efectos tóxicos de metales en desequilibrio en el tejido encefálico. Estos mecanismos sientan las bases del futuro en la terapéutica de la Enfermedad de Alzheimer y de otros tipos de demencia senil, donde la inmunoterapia se posiciona como la estrategia terapéutica más prometedora.Universidad de Sevilla. Grado en Farmaci

Bexaroteno e a sua aplicabilidade no tratamento do Alzheimer

Monografia realizada no âmbito da unidade de Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraO bexaroteno, um agonista seletivo dos recetores retinóides X (RXR), foi estudado com o intuito de provar a sua capacidade em restaurar as funções cognitivas em modelos animais e humanos que possuíam a Doença de Alzheimer (DA). Assim, usou-se uma combinação de estudos realizados com a molécula bexaroteno, de modo a elucidar os mecanismos subjacentes às suas propriedades anti-DA em células neuronais. A conversão do peptídeo β-amilóide em agregados patogénicos está associada ao aparecimento e progressão da DA. Esta observação levou a uma extensa pesquisa de agentes terapêuticos para modular a concentração desse peptídeo ou inibir a sua agregação. Inicialmente, percebeu-se que bexaroteno compartilhava uma analogia estrutural com o colesterol e, neste sentido, competia pelo mesmo local de ligação na região C-terminal do peptídeo β-amilóide. Posto isto, tentou-se mostrar que bexaroteno interferia com o processo de ligação do colesterol ao peptídeo, assim como inibia a formação dos canais amilóides permeáveis ao cálcio, uma vez que o colesterol está envolvido na oligomerização das espécies neurotóxicas, assim como na formação dos canais amilóides. Também foi descrita uma abordagem da cinética para a descoberta racional de novos fármacos, estudando os efeitos de pequenas moléculas nos passos específicos (nucleação primária, secundária e elongação) do processo de agregação do peptídeo β-amilóide. Isto permititu observar que o bexaroteno atrasava a formação de espécies neurotóxicas em células do neuroblastoma, principalmente através da inibição da nucleação primária. Existe ainda uma terceira abordagem que prova que os efeitos patológicos de ApoE4 em modelos animais com DA podem ser reduzidos através do tratamento com bexaroteno. Devido a esta redução, é também induzida uma melhoria das funções cognitivas desses mesmos animais. Por último, foi testado o efeito do bexaroteno na carga amilóide cerebral em humanos.Bexarotene, a selective agonist of the receptor retinoid X (RXR), was studied in order to prove its ability to restore cognitive function in animal models and humans that had Alzheimer's disease (AD). Thus, we used a combination studies with bexarotene molecule, in order to elucidate the mechanisms underlying its anti-properties in neuronal cells. The conversion of β-amyloid peptide into pathogens aggregates is associated with the onset and progression of AD. This observation has prompted an extensive search for therapeutic agents to modulate the concentration of that peptide or inhibit its aggregation. Initially, we noticed that bexarotene shares a structural analogy with cholesterol and in this sense, competing for the same binding site in the C-terminal region of β-amyloid peptide. That said, he attempted to show that bexarotene interfere with the bonding process cholesterol the peptide, as well as inhibiting the formation of calcium-permeable amyloid pore, since Cholesterol is involved in oligomerization of the neurotoxic species as well as the formation of amyloid channels. Also we describe a chemical kinetics approach for the discovery of new drugs has been described by studying the effects of small molecules in specific step (nucleation primary, secondary and elongation) of the process of aggregation of β-amyloid peptide. We noted that bexarotene delayed the formation of neurotoxic species in neuroblastoma cells through the inhibition of primary nucleation mainly. There is a third approach proves that the pathological effects of ApoE4 in animal models of AD may be reduced by treatment with bexarotene. Due to this reduction, an improvement is also induced cognitive deficits in these same animals. Finally, we tested the effect of bexarotene in brain amyloid burden in humans

Factores de riesgos genético en la enfermedad de alzheimer esporádico

La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha convertido en una gran preocupación para la población mundial, ya que produce una pérdida total de la independencia de los enfermos, destruyendo la calidad de vida de las personas que la sufren y de su entorno. Esta patología cursa con neurodegeneración, principalmente en la corteza cerebral e hipocampo. El cerebro de los enfermos modifica su morfología, reduce su masa y ensancha sus surcos y ventrículos. Además, presenta estructuras neurotóxicas formadas por el péptido Aβ y la proteína Tau fosforilada. Existen dos tipos de enfermedad de Alzheimer, la forma familiar y la esporádica. En la enfermedad de Alzheimer esporádico, la forma mayoritaria de esta patología, el factor de riesgo más importante es la edad. Pero además existen múltiples factores de riesgo genéticos que aumentan la probabilidad de desarrollar la patología. Esta revisión bibliográfica se centra en estudiar la influencia de ciertos polimorfismos en los genes APOE, CLU, TREM2 y PICALM en la forma esporádica de la enfermedad. Las variaciones en estos genes alteran las funciones de las proteínas que codifican, contribuyendo, entre otros mecanismos patológicos, a fallos en la eliminación de las estructuras neurotóxicas, a la neuroinflamación crónica y a la muerte neuronal.Universidad de Sevilla. Grado en Farmaci

Enfermedad de Alzheimer y degeneración macular asociada a la edad

[Resumen] Objetivos: Analizar diferentes factores de riesgo implicados en la aparición de la enfermedad de Alzheimer y de la degeneración macular asociada a la edad, tratando de establecer una relación de asociación entre ambas entidades. Métodos: Sobre una muestra de 57 sujetos, de los que 33 presentan demencia (casos) y 24 no (controles) se realiza estudio analítico a fin de establecer el grado de asociación entre la enfermedad de Alzheimer (EA) y la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Para ello, tras realizar anamnesis a todos los sujetos, se estudia el fondo de ojo mediante cámara no midriática tipo Topcon TRV-50VT. Resultados: De acuerdo a la hipótesis de trabajo planteada, aplicada la razón de productos cruzados o de disparidad (odds ratio) se obtuvo un resultado positivo que determina relación causa efecto, ya que el porcentaje de casos con DMAE (42,4%) es superior al de controles con DMAE (25%). Por otro lado mediante la Chi cuadrado de Pearson, aunque no se establecieron diferencias significativas, los datos obtenidos muestran protección en el grupo control de acuerdo al estadístico exacto de Fisher (p=0,649). Conclusiones: Existen evidencias suficientes para pensar que la EA y la DMAE podrían tener factores etiológicos y patogénicos comunes, y aunque en nuestro estudio no hemos podido establecer la relación significativa entre ambas patologías, posiblemente en base al tamaño de la muestra o a las diferencias de edades entre ambos grupos, creemos establecida la posible asociación como para plantear un futuro trabajo que pueda confirmar estos hallazgos.[Abstract] Objectives: We analysed different risk factors involved in the onset of both Alzheimer’s disease (AD) and age-related macular degeneration (ARMD). The putative relation between both disorders was studied. Methods: We studied 57 subjects to determine the correlation between AD and ARMD. Thirty-three of the subjects suffered dementia (cases), whereas 24 of them (controls) did not. Firstly, anamnesis was performed for all individuals. We then examined the macular area of the eye using a non-midriatic TRV-50VT fundus camera. Significant odds ratio (OR) results were used as a statistical tool to survey the putative link between AD and ARMD. Results: The OR test results showed that ARMD was associated with Alzheimer’s disease. The occurrence of ARMD was significantly higher for cases (42.4%) than for controls (25%). On this basis, we inferred a cause-effect relation linking both variables. Our dataset suggested that the control group was more protected against ARMD than the case group, as revealed by Fisher’s exact test (P = 0.649). However, such a difference between both groups was not strongly supported. Conclusions: We suggest that AD and ARMD may have common factors concerning etiology and pathogenesis. Our dataset did not allow us to show a significant relation between both disorders, which is likely due to sample size and/or to age differences in the two studied groups. Even so, we feel that the possibility of such an association is justified, and future surveys to test this possibility are warranted

Alvos terapêuticos na Doença de Alzheimer: relevância da BACE I e o desenvolvimento de inibidores desta secretase

Monografia realizada no âmbito da unidade de Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraA Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e irreversível que apresenta duas lesões características: depósitos β-amilóide (Aβ) e tranças neurofibrilares (NFTs). Clinicamente, a DA é caracterizada por perda progressiva e gradual de memória e de outras funções cognitivas. A hipótese globalmente aceite para a patogénese da DA baseia-se na teoria da cascata amilóide e subsequente patologia de tau, uma vez que a toxicidade amilóide induz a hiperfosforilação da proteína tau. A descoberta recente de biomarcadores pré-clínicos é importante para o diagnóstico da DA em fases precoces da doença. Ao longo dos anos as investigações para a cura da DA têm sido incessantes, contudo ainda não existem terapêuticas capazes de impedir a progressão da doença. A BACE 1 (β-secretase) é a enzima que inicia a produção de Aβ, e é apontada como um alvo terapêutico primordial no tratamento da DA. A inibição da BACE 1 apresenta consequências benéficas na diminuição das concentrações Aβ. Durante a última década o foco tem sido o desenvolvimento de inibidores com boas propriedades farmacológicas que inibam eficazmente a BACE 1. Alguns inibidores mostraram-se eficazes nos estudos pré-clínicos e entraram recentemente em ensaios clínicos, sendo o MK-8931 o que se encontra em fase mais avançada. O potencial terapêutico da inibição de BACE.I pode ser a chave para um tratamento eficaz da DA no futuro.Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease and its hallmarks consist in amyloid-β deposits (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFTs). Clinically, AD is characterized by progressive memory loss and other cognitive deficits. The globally accepted hypothesis to explain DA is based on the amyloid-β cascade theory and subsequent tau pathology, since amyloid toxicity induces tau protein hyper-phosphorylation. The recent discovery of pre-clinical biomarkers can be used to diagnose AD at an early stage. Over the years, the research for AD cure has been relentless, however there are still no effective therapies available to prevent the advance of the disease. BACE 1 (β-secretase), the enzyme that leads to the production of Aβ in the brain, is considered to be a major therapeutic target in treating Alzheimer ’s Disease. Inhibition of BACE 1 shows beneficial effects in lowering cerebral Aβ concentrations. During the last decade the focus has been in the development of inhibitors with drug-like properties that can effectively inhibit BACE 1. Some BACE 1 inhibitors have shown safety and efficacy in preclinical studies, and have recently entered human clinical trials. Thus far, MK-8931 has advanced the farthest and is in phase 3. The therapeutic potential of inhibiting BACE 1 may be the key to an effective treatment of AD in the future

Abordagem ao doente de Alzheimer no âmbito da medicina dentária

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas MonizA esperança média de vida é cada vez maior com os avanços da medicina, pelo que a degradação da saúde associada ao envelhecimento, por exemplo, com o desenvolvimento da Doença de Alzheimer torna-se mais frequente. À medida que a doença de Alzheimer evolui, o paciente exibe uma perda progressiva em termos cognitivos e motores e como consequência, em termos da prática de higiene oral. O médico dentista deve estar atento a todos os sintomas e sinais que estes pacientes desenvolvam na cavidade oral, para que seja possível uma atuação precoce, bem como um conhecimento profundo de toda a terapêutica que ao doente de Alzheimer é prescrita para que avalie todas as consequências que dela podem advir. É crucial que o médico dentista faça um plano de tratamento para o cuidado da saúde oral baseado essencialmente na prevenção e que ele próprio institua, em colaboração com o prestador de cuidados do paciente com doença de Alzheimer. O médico dentista deve educar os cuidadores para supervisionarem a higiene pessoal e oral e para assegurarem o auxílio profissional apropriado nos diferentes estádios evolutivos da doença

Implicación de los isoprenoides y la prenilación de las proteínas en la enfermedad de alzheimer y su posible uso en la terapia de esta enfermedad

La enfermedad de Alzheimer (EA) cada día está más presente en nuestra sociedad y conforme vamos estudiando más esta enfermedad, más incógnitas surgen. Hoy día, todavía no existe un tratamiento efectivo para erradicarla y cada vez, la enfermedad, lejos de estancarse, afecta a más y más gente. En este trabajo, vamos a centrarnos en un tipo de compuestos llamados isoprenoides, que también se conocen por el nombre de terpenos, y en las proteínas preniladas, ya que estos dos grupos de compuestos tienen gran importancia en la actualidad debido a su posible papel en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los isoprenoides son compuestos formados por residuos de isopreno de cinco carbonos cada uno y tienen un papel clave en la regulación de numerosos e importantes procesos biológicos como la regulación de la expresión génica o en la formación de colesterol, mientras que la prenilación de proteínas consiste en añadir grupos isoprenoides derivados del farnesilpirofosfato (FPP) o geranilgeranilpirofosfato (GGPP) en residuos específicos de cisteína localizados cerca del extremo C-terminal de diferentes proteínas. Los diversos estudios han ofrecido resultados muy interesantes acerca del uso de estatinas en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, ya que éstas reducen los niveles de isoprenoides y de proteínas preniladas y por lo tanto se evitan las posibles desregulaciones en la homeostasis de isoprenoides y las sobreexpresiones génicas de proteínas preniladas presentes en la enfermedad de Alzheimer, por lo que se nos abre una nueva vía de estudio en la búsqueda de un tratamiento para esta enfermedad.Universidad de Sevilla. Grado en Farmaci