Análisis e integración de información de datos biológicos mediante análisis funcional

Tesis (Doctor en Ciencias de la Computación)--Universidad Nacional de Córdoba, Facultad de Matemática, Astronomía, Física y Computación, 2019.El análisis funcional refiere a un conjunto de técnicas que tienen como fin detectar aquellas funciones o procesos que se encuentran desregulados en un experimento biológico. Con el continuo avance en las tecnologías de obtención de expresión de muestras biológicas, la cantidad de bases de datos de libre disponibilidad aumenta constantemente. Las técnicas de análisis funcional se basan en el estudio de un único experimento, en la era del Big Data resulta natural notar la necesidad de explotar esta gran cantidad de bases de datos para su integración, y así, generar nuevas fuentes de información. Esta tesis propone, como objetivo principal, brindar una metodología que permita integrar grandes cantidades de bases de datos de expresión biológica. Integrando información de diversas poblaciones, fenotipos, enfermedades, entre otros, se podrá detectar patrones que caractericen cada grupo. Como primera instancia de tesis, se realizó una comparación exhaustiva de diversas alternativas para llevar a cabo el análisis funcional. Con tantas alternativas existentes, que siguen diversos supuestos e ideas, esta evaluación nos llevó a la creación del pipeline de Análisis Funcional Integrador: IFA. El IFA realiza su análisis tomando alternativas que otorgaron los mejores resultados desde un punto de vista biológico y estadístico. Para cumplir con el objetivo principal de esta tesis, presentamos la herramienta MIGSA (Massive and Integrative Gene Set Analysis). Gracias a esta herramienta, es ahora posible llevar a cabo un análisis funcional masivo e integrador de grandes cantidades de bases de datos biológicas que provienen tanto de distintas poblaciones como de distintas fuentes biológicas (genes, proteínas, entre otras). Además, MIGSA provee diversas herramientas que permiten explorar y visualizar fácilmente los resultados, y de esta manera, validar y generar nuevas hipótesis de estudio. La utilidad de nuestra herramienta fue comprobada ya que permitió, para sub-grupos de cáncer de mama -con pronósticos bien distintivos-, detectar genes y procesos biológicos que los caracterizan. MIGSA representa una herramienta que permite detectar efectivamente aspectos biológicos que podrían ser blancos de drogas, y así contrarrestar la condición bajo estudio.Functional analysis refers to a set of techniques aimed at detecting those functions or processes that are deregulated in a biological experiment. With the continuous advances in technologies for obtaining the expression of biological samples, the number of freely available databases is constantly increasing. Functional analysis techniques are based on the study of a single experiment, in the era of Big Data, it is natural to notice the need to exploit this large amount of databases for integration, and thus generate new sources of information. This thesis proposes, as the main objective, to provide a methodology to integrate large amounts of databases of biological expression. Integrating information of diverse populations, phenotypes, diseases, among others, it will be possible to detect patterns that characterize each group. As the first instance of the thesis, an exhaustive comparison of diverse alternatives was made to carry out the functional analysis. With so many existing alternatives that follow different assumptions and ideas, this evaluation led to the creation of the Integrating Functional Analysis pipeline: IFA. The IFA carries out its analysis taking alternatives that gave the best results from a biological and statistical point of view. In order to fulfill the main objective of this thesis, we present the tool MIGSA (Massive and Integrative Gene Set Analysis). Thanks to this tool, it is now possible to carry out a massive and integrative functional analysis of large quantities of biological databases that come from different populations as well as from different biological sources (genes, proteins, among others). In addition, MIGSA provides several tools that allow to easily explore and visualize the results, and in this way, validate and generate new study hypotheses. The usefulness of our tool was proved since it allowed, for subgroups of breast cancer -with very distinctive prognoses-, to detect genes and biological processes that characterize them. MIGSA represents a tool that allows us to effectively detect biological aspects that could be drug targets, and thus counteract the condition under study.Rodríguez, Juan Cruz. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Matemática, Astronomía, Física y Computación; Argentina

Improving information retrieval in functional analysis

Transcriptome analysis is essential to understand the mechanisms regulating key biological processes and functions. The first step usually consists of identifying candidate genes; to find out which pathways are affected by those genes, however, functional analysis (FA) is mandatory. The most frequently used strategies for this purpose are Gene Set and Singular Enrichment Analysis (GSEA and SEA) over Gene Ontology. Several statistical methods have been developed and compared in terms of computational efficiency and/or statistical appropriateness. However, whether their results are similar or complementary, the sensitivity to parameter settings, or possible bias in the analyzed terms has not been addressed so far. Here, two GSEA and four SEA methods and their parameter combinations were evaluated in six datasets by comparing two breast cancer subtypes with well-known differences in genetic background and patient outcomes. We show that GSEA and SEA lead to different results depending on the chosen statistic, model and/or parameters. Both approaches provide complementary results from a biological perspective. Hence, an Integrative Functional Analysis (IFA) tool is proposed to improve information retrieval in FA. It provides a common gene expression analytic framework that grants a comprehensive and coherent analysis. Only a minimal user parameter setting is required, since the best SEA/GSEA alternatives are integrated. IFA utility was demonstrated by evaluating four prostate cancer and the TCGA breast cancer microarray datasets, which showed its biological generalization capabilities.Fil: Rodriguez, Juan Cruz. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Gonzalez, Germán Alexis. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Diversidad y Ecología Animal. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas Físicas y Naturales. Instituto de Diversidad y Ecología Animal; ArgentinaFil: Fresno Rodríguez, Cristóbal. Universidad Católica de Córdoba; ArgentinaFil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Fernandez, Elmer Andres. Universidad Católica de Córdoba; Argentin