Translational models of coronary artery disease, myocardial infarction and heart failure. Development, validation and in vivo imaging studies using positron emission tomography

Coronary artery disease is an atherosclerotic disease, which leads to narrowing of coronary arteries, deteriorated myocardial blood flow and myocardial ischaemia. In acute myocardial infarction, a prolonged period of myocardial ischaemia leads to myocardial necrosis. Necrotic myocardium is replaced with scar tissue. Myocardial infarction results in various changes in cardiac structure and function over time that results in “adverse remodelling”. This remodelling may result in a progressive worsening of cardiac function and development of chronic heart failure. In this thesis, we developed and validated three different large animal models of coronary artery disease, myocardial ischaemia and infarction for translational studies. In the first study the coronary artery disease model had both induced diabetes and hypercholesterolemia. In the second study myocardial ischaemia and infarction were caused by a surgical method and in the third study by catheterisation. For model characterisation, we used non-invasive positron emission tomography (PET) methods for measurement of myocardial perfusion, oxidative metabolism and glucose utilisation. Additionally, cardiac function was measured by echocardiography and computed tomography. To study the metabolic changes that occur during atherosclerosis, a hypercholesterolemic and diabetic model was used with [18F] fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) PET-imaging technology. Coronary occlusion models were used to evaluate metabolic and structural changes in the heart and the cardioprotective effects of levosimendan during post-infarction cardiac remodelling. Large animal models were used in testing of novel radiopharmaceuticals for myocardial perfusion imaging. In the coronary artery disease model, we observed atherosclerotic lesions that were associated with focally increased [18F]FDG uptake. In heart failure models, chronic myocardial infarction led to the worsening of systolic function, cardiac remodelling and decreased efficiency of cardiac pumping function. Levosimendan therapy reduced post-infarction myocardial infarct size and improved cardiac function. The novel 68Ga-labeled radiopharmaceuticals tested in this study were not successful for the determination of myocardial blood flow. In conclusion, diabetes and hypercholesterolemia lead to the development of early phase atherosclerotic lesions. Coronary artery occlusion produced considerable myocardial ischaemia and later infarction following myocardial remodelling. The experimental models evaluated in these studies will enable further studies concerning disease mechanisms, new radiopharmaceuticals and interventions in coronary artery disease and heart failure.Sepelvaltimotaudin, sydäninfarktin ja sydämen vajaatoiminnan translationaaliset mallit. Kehitys, validointi ja in vivo kuvantaminen positroniemissiotomografialla Sepelvaltimotaudissa sepelvaltimot ahtautuvat ateroskleroosin vuoksi, mikä johtaa sydänlihaksen verenvirtauksen heikkenemiseen ja sydänlihasiskemiaan. Akuutissa sydäninfarktissa pitkittynyt iskemia johtaa sydänlihaskuolioon eli nekroosiin, joka korvautuu arpikudoksella. Sydäninfarktin seurauksena sydämen rakenteessa ja toiminnassa tapahtuu muutoksia, mikä johtaa niin kutsuttuun haitalliseen sydänlihaksen uudelleenmuovautumiseen ja lopulta sydämen toiminnan heikkenemiseen ja kroonisen vajaatoiminnan kehittymiseen. Tässä väitöskirjatyössä kehitettiin ja validoitiin kolme erilaista sepelvaltimotaudin, sydänlihasiskemian ja infarktin suureläinmallia translationaalisia tutkimuksia varten. Ensimmäisessä osatyössä sepelvaltimotaudin mallissa oli yhdistetty diabetes ja hyperkolesterolemia. Toisessa osatyössä sydänlihasiskemia ja infarkti oli aiheutettu kirurgisesti ja kolmannessa osatyössä katetrisaatiolla. Mallien karakterisoinnissa käytettiin kajoamattomia positroniemissiotomografiaan (PET) perustuvia kuvantamismenetelmiä, joilla mitattiin sydänlihaksen verenvirtausta, hapenkulutusta ja glukoosinkäyttöä. Lisäksi sydämen pumppausominaisuuksia mitattiin ultraäänikardiografialla ja tietokonetomografialla. Hyperkolesterolemia ja diabetesmallilla tutkittiin ateroskleroottisten tautimuutosten kuvantamista [18F]fluorodeoksiglukoosi ([18F]FDG) PET-merkkiaineella. Sepelvaltimon ahtauman malleilla tutkittiin sydämen metabolisia ja rakenteellisia muutoksia ja levosimendaanin sydäntä suojaavaa vaikutusta. Tutkimme myös uusia radiolääkeaineita sydänlihaksen verenvirtauksen määrittämiseen. Sepelvaltimotaudin mallissa havaitsimme ateroskleroottisia muutoksia, jotka olivat yhteydessä lisääntyneeseen [18F]FDG kertymään. Sydämen vajaatoiminnan malleissa krooninen sydäninfarkti johti systolisen funktion huononemiseen, haitalliseen sydänlihaksen uudelleenmuovautumiseen ja alentuneeseen sydänlihaksen hyötysuhteeseen. Infarktinjälkeinen hoito levosimendaanilla johti infarktialueen rajoittumiseen ja sydämen pumppausominaisuuksien parantumiseen. Uudet testatut 68Ga-leimatut radiolääkeaineet eivät tässä tutkimuksessa soveltuneet sydänlihaksen verenvirtauksen määrittämiseen. Johtopäätöksenä, diabetes ja hyperkolesterolemia johtavat varhaisen vaiheen ateroskleroottisiin muutoksiin. Sepelvaltimon tukkeuma kehitti merkittävän sydänlihasiskemian ja myöhemmän infarktin johtaen sydänlihaksen uudelleenmuovautumiseen. Testattujen koemallien myötä meillä on mahdollisuus tutkia lisää sepelvaltimotaudin ja sydämen vajaatoiminnan tautimekanismeja, uusia radiolääkeaineita ja hoitomuotoja.Siirretty Doriast