Process knowledge to facilitate the implementation of continuous manufacturing within pharmaceutical industry, a focus on overcoming challenges

Abstract

Continuous manufacturing (CM) is a highly integrated system in which materials are continuously fed into the process and finished products are simultaneously produced with assured quality. CM offers significant advantages over batch manufacturing such as limited manual interventions, a steady-state process, consistent drug quality through controlled unit operations, flexible batch sizes, and scalable with equivalent critical quality attributes. The CM process reduces manufacturing cost, inventory, and development time, bringing high-quality medicines to patients faster. However, implementing CM demands substantial efforts, knowledge, and expertise across multiple areas. The studies focused on development of procedures and sequence of operations that support the implementation of direct compression CM in pharmaceutical industry. The studies involved powder characterization to evaluate whether the materials used were suitable for the CM process. A characterization of the feeders was performed to ensure the controlled dispensing of drug and excipients which is precursor to all other unit operation. The continuous mixing was then optimized to maximize the blend uniformity and reduce any possible variation in mass flow rate from feeders. The process analytical technology (PAT) system was implemented to ensure state of control (e.g., blend uniformity) during continuous mixing process. The studies focused on addressing the major challenges in implementation of PAT, such as design and integration of representative sampling interface, method development for routine performance checks of the NIR spectrometer, mass interrogated by NIR spectra and multivariate data analysis. The operating procedure was developed for the stream sampler to integrate within CM line to obtain representative spectra. The robustness of CM process and PAT system was evaluated during multiple independent runs on different days over six-month study period. Detailed knowledge was gained in equipment operation, powder physical properties and flow dynamics, PAT implementation, and multivariate data analysis to support the implementation of CM process.La manufactura continua (CM) es un sistema altamente integrado en el cual los materiales se alimentan de manera continua al proceso y los productos terminados se producen simultáneamente con calidad asegurada. La CM ofrece ventajas significativas sobre la manufactura por lotes, tales como intervenciones manuales limitadas, un proceso en estado estacionario, calidad consistente del medicamento mediante el control de las operaciones unitarias, tamaños de lote flexibles y escalabilidad manteniendo atributos críticos de calidad equivalentes. El proceso de CM reduce los costos de manufactura, el inventario y el tiempo de desarrollo, permitiendo que medicamentos de alta calidad lleguen más rápidamente a los pacientes. Sin embargo, la implementación de la CM requiere esfuerzos sustanciales, así como conocimiento y pericia en múltiples áreas. Los estudios se enfocaron en el desarrollo de procedimientos y en la secuencia de operaciones que apoyan la implementación de la manufactura continua por compresión directa en la industria farmacéutica. Estos estudios incluyeron la caracterización de polvos para evaluar si los materiales utilizados eran adecuados para el proceso de CM. Se realizó una caracterización detallada de los alimentadores para asegurar la dosificación controlada del fármaco y los excipientes, lo cual es un requisito previo para todas las demás operaciones unitarias. Posteriormente, se optimizó el proceso de mezclado continuo para maximizar la uniformidad de la mezcla y reducir cualquier posible variación en la tasa de flujo de masa proveniente de los alimentadores. Se implementó un sistema de tecnología analítica de procesos (PAT) para asegurar el estado de control (la uniformidad de la mezcla) durante el proceso de mezclado continuo. Los estudios abordaron los principales retos en la implementación de PAT, tales como el diseño e integración de una interfaz de muestreo representativa, el desarrollo de métodos para la verificación rutinaria del desempeño del espectrómetro NIR, la masa interrogada por los espectros NIR y el análisis de datos multivariados. Se desarrolló un procedimiento operativo para integrar el muestreador de corriente dentro de la línea de CM con el fin de obtener espectros representativos. La robustez del proceso de CM y del sistema PAT fue evaluada mediante múltiples corridas independientes realizadas en diferentes días a lo largo de un período de seis meses. El conocimiento adquirido incluyó la operación de equipos, las propiedades físicas de los polvos y su dinámica de flujo, la implementación de PAT y el análisis de datos multivariados para apoyar la implementación del proceso de manufactura continua.The author is grateful to the Puerto Rico Science, Technology and Research Trust for their continued financial support throughout his education. The author also sincerely thanks Kenvue for providing funding and materials that supported the experimental work of this research.Spring202