Determinação dos parâmetros farmacocinéticos de nanopartículas poliméricas incorporadas de sulfametoxazol e trimetoprima revestidas por quitosana.

Abstract

Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.Por meio deste estudo, determinaram-se os parâmetros farmacocinéticos do sulfametoxazol (SMX) e da trimetoprima (TMP) veiculados por nanopartículas (NPs) à base de poli(ε-caprolactona) e revestidas por quitosana. Essas NPs foram projetadas como uma abordagem terapêutica para o tratamento da toxoplasmose sistêmica, visando modular o perfil farmacocinético, promovendo liberação controlada, distribuição diferenciada e redução da exposição sistêmica, quando comparado à forma farmacêutica convencional. destes fármacos na formulação nanoparticulada quando comparados àqueles obtidos para os mesmos fármacos administrados por meio de forma farmacêutica líquida convencional. As NPs foram caracterizadas por métodos analíticos instrumentais e apresentaram diâmetro hidrodinâmico de 180,7 ± 2,46 nm, índice de polidispersão de 0,156 ± 0,013 e potencial zeta de +37,1 ± 9,21 mV. A eficiência de encapsulação foi de 62 ± 1% para SMX e 69 ± 3% para TMP, e estes fármacos foram liberados de forma controlada a partir das NPs por 24 horas. Em seguida, desenvolveu-se e validou-se um método bioanalítico para quantificar o SMX e a TMP liberados pelas NPs em de plasma. As condições cromatográficas determinadas para o método foram: coluna C18, fase móvel composta de trietilamina, acetonitrila e água (1:20:79, pH 5,9 ± 0,1), fluxo de 1,0 mL/min, detecção a 268 nm e 240 nm para SMX e TMP, respectivamente. A validação do método incluiu seletividade, linearidade, efeito matriz, estabilidade, precisão e exatidão. Constatou se que o método é seletivo, linear com coeficientes de determinação (R²) superiores a 0,85, sem interferência ou resíduos relevantes nas matrizes, além de ser preciso e exato, com coeficientes de variação (CV) e erro padrão relativo (EPR) inferiores a 15%. As NPs foram administradas por via endovenosa em ratos Wistar; o plasma foi recolhido e purificado pelo método de precipitação de proteínas. Finalmente, determinou-se a concentração plasmática do SMX e da TMP — 38,5 e 7,1 μg/mL, respectivamente — e a meia-vida plasmática do SMX e da TMP — 10,8 e 1,8 horas, respectivamente. Estes valores foram superiores àqueles calculados para os fármacos solubilizados em forma farmacêutica líquida convencional. A análise dos parâmetros farmacocinéticos revelou que as NPs de SMX e TMP apresentaram uma taxa de liberação mais rápida, seguida de eliminação mais eficiente em comparação com as soluções livres dos fármacos. A redução da área sob a curva (AUC) e o perfil de eliminação observado para as nanopartículas indicam menor exposição sistêmica aos fármacos, o que pode representar uma vantagem terapêutica ao reduzir o risco de efeitos adversos, sem prejuízo da eficácia farmacológica. Esse comportamento sugere que a nanoformulação promove uma distribuição mais controlada dos fármacos, possivelmente associada a interações diferenciadas com os tecidos e sistemas de depuração, contribuindo para um perfil de segurança mais favorável dessa forma farmacêutica.This study determined the pharmacokinetic parameters of sulfamethoxazole (SMX) and trimethoprim (TMP) delivered by nanoparticles (NPs) based on poly(ε caprolactone) and coated with chitosan. These NPs were designed as a therapeutic approach for the treatment of systemic toxoplasmosis, aiming to modulate the pharmacokinetic profile by promoting controlled release, differentiated distribution, and reduced systemic exposure when compared with the conventional liquid pharmaceutical form. The NPs were characterized using instrumental analytical methods and exhibited a hydrodynamic diameter of 180.7 ± 2.46 nm, a polydispersity index of 0.156 ± 0.013, and a zeta potential of +37.1 ± 9.21 mV. The encapsulation efficiency was 62 ± 1% for SMX and 69 ± 3% for TMP, and both drugs were released in a controlled manner from the NPs over a period of 24 hours. Subsequently, a bioanalytical method was developed and validated to quantify SMX and TMP released from the NPs in plasma. The chromatographic conditions included a C18 column, a mobile phase composed of triethylamine, acetonitrile, and water (1:20:79, pH 5.9 ± 0.1), a flow rate of 1.0 mL/min, and detection at 268 nm and 240 nm for SMX and TMP, respectively. Method validation included selectivity, linearity, matrix effect, stability, precision, and accuracy. The method proved to be selective and linear, with coefficients of determination (R²) greater than 0.85, without relevant interference or residual peaks in the biological matrices, and was precise and accurate, with coefficients of variation (CV) and relative standard error (RSE) below 15%. The NPs were administered intravenously to Wistar rats, and plasma samples were collected and purified using the protein precipitation method. Plasma concentrations of SMX and TMP were 38.5 and 7.1 μg/mL, respectively, and the plasma half-lives of SMX and TMP were 10.8 and 1.8 hours, respectively. These values were higher than those obtained for the drugs administered in a conventional liquid pharmaceutical form. Pharmacokinetic analysis revealed that SMX and TMP NPs exhibited a faster release rate followed by more efficient elimination compared with free drug solutions. The reduction in the area under the curve (AUC) and the elimination profile observed for the nanoparticles indicate lower systemic exposure to the drugs, which may represent a therapeutic advantage by reducing the risk of adverse effects without compromising pharmacological efficacy. This behavior suggests that the nanoformulation promotes a more controlled drug distribution, possibly associated with differentiated interactions with tissues and clearance systems, contributing to a more favorable safety profile for this pharmaceutical formulation