Die Regulation des kardialen Natriumhaushalts unter Einfluss der Kalzium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) in einem neuartigen Schlafapnoe-Mausmodell

Abstract

Schlafbezogene Atemstörungen (SBAS) sind eine weit verbreitete Erkrankungsgruppe, welche aufgrund potenzieller Komorbiditäten wie dem Vorhofflimmern und der Herzinsuffizienz eine äußerst hohe sozioökonomische Bedeutung aufweisen. Vor allem die Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIδ (CaMKIIδ), ein Schlüsselenzym in der kardialen Pathophysiologie, scheint dabei über unterschiedlichste Mechanismen vermehrt aktiviert zu werden und zur Pathogenese der kardialen Komorbiditäten entscheidend beizutragen. Zur Entwicklung neuer therapeutischer Möglichkeiten ist das Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen von essentieller Bedeutung. In meiner Arbeit habe ich mich mithilfe eines neuartigen SBAS-Mausmodells neben der Detektion reaktiver Sauerstoffspezies auf die CaMKIIδ-abhängige Regulation des kardialen Natriumhaushalts und dabei insbesondere die Rolle des neuronalen Natriumkanals NaV1.8 konzentriert. Durch die vorliegenden Untersuchungen konnte ich eine vermehrte Anwesenheit und Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies nachweisen, welche sowohl in den Mitochondrien als auch im Zytoplasma von atrialen und ventrikulären Zellen der Mäuse mit einer schlafbezogenen Atemstörung imponierte. Zudem zeigte sich bei den Tieren im Vergleich zu den gesunden Kontrollmäusen sowohl in atrialen als auch in ventrikulären Kardiomyozyten eine deutlich erhöhte intrazelluläre Natriumkonzentration, welche mit der Schwere der Atemwegsobstruktion korrelierte. Des Weiteren konnte in atrialen Kardiomyozyten eine signifikante Verlängerung der diastolischen Relaxationszeit nach der Sarkomerverkürzung beobachtet werden. Unter Zugabe des selektiven NaV1.8-Inhibitors PF-01247324 wurde der erhöhte Natriumgehalt und die verlängerte Relaxationsdauer normalisiert. Eine genetische Ablation der CaMKIIδ verhinderte bei Mäusen mit der schlafbezogenen Atemstörung sowohl einen Anstieg der intrazellulären Natriumkonzentration, eine Korrelation der Daten mit der Schwere ihrer Atemstörung als auch eine Veränderung unter NaV1.8 Blockade. Unter Berücksichtigung der gesteigerten reaktiven Sauerstoffspezies bei SBAS-Mäusen ist die CaMKIIδ-Abhängigkeit am besten durch eine oxidative Aktivierung dieses Enzyms zu erklären. Damit stellen die CaMKIIδ und der NaV1.8 potenzielle therapeutische Ansatzpunkte für die zukünftige Behandlung von Patienten mit SBAS und kardiovaskulären Erkrankungen dar