Drug release from colloidal drug delivery systems into media relevant for parenteral administration

Abstract

Kenntnisse über die Wirkstofffreisetzungs- und Retentionseigenschaften von kolloidalen Arzneistoffträgersystemen für die intravenöse Applikation sind von entscheidender Bedeutung. Damit die physiologischen Gegebenheiten im Blut nach intravenöser Applikation dieser Systeme möglichst gut widergespiegelt werden, sollte das Freisetzungsmedium bei der Verwendung von in vitro- Freisetzungsmethoden lipophile Bestandteile enthalten. In Teilen dieser Arbeit wurden Wirkstofftransferuntersuchungen durchgeführt. Dabei wurden Trimyristin-Nanoemulsionen als Donorsystem verwendet, welche mit den schwer wasserlöslichen Wirkstoffen Fenofibrat, Cannabidiol, Retinylacetat, Lumefantrin oder Orlistat beladen waren. Als Akzeptor kamen unterschiedliche Systeme als „Modell-Blut“ zum Einsatz. Zunächst wurde der Transfer in etwa 40 µm große Calcium-Alginat-Mikrogelpartikel (MGP) untersucht, in welche unterschiedlich zusammengesetzte Lipidnanodispersionen inkorporiert wurden. Aus den Transferergebnissen ging hervor, dass die Wirkstofffreisetzung ein Verteilungsgleichgewichts-gesteuerter Prozess ist und von der Art des lipophilen Akzeptors abhängig ist. Der Wirkstofftransfer erfolgte in Abhängigkeit der Lipophilie, welche anhand des berechneten logP- bzw. logD-Wertes eingeschätzt wurde: Je höher dieser Wert war, desto langsamer erfolgte der Transfer. Ein Vergleich mit einem barrierefreien Set-Up zeigte, dass der Transfer durch die Gelmatrix der MGP und die damit verbundenen längeren Diffusionswege zwischen Donor und Akzeptor deutlich langsamer erfolgte und somit übermäßig diskriminierend dargestellt wurde, sodass ein absoluter Vergleich des Transferverhaltens von unterschiedlich stark lipophilen Wirkstoffen mit diesem auf lipidhaltigen MGP als Akzeptorsystem basierende Transfer-Setup nicht ohne weiteres möglich ist. Ein relativer Vergleich von unterschiedlichen Transfergeschwindigkeiten erscheint gut möglich, sodass mit dieser Methode beispielsweise kolloidale Trägersysteme identifiziert werden können, die eine Retention des Wirkstoffs bewirken. In einem weiteren Teil dieser Arbeit wurde eine Methode entwickelt, die eine Einschätzung der Lipophilie der untersuchten Wirkstoffe in Relation zueinander ermöglicht. Dazu wurden die mittels High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) erhaltenen Retentionszeiten von unterschiedlichen Substanzen miteinander verglichen. Die entwickelte HPLC-Methode kann zum relativen Vergleich der Lipophilie von unterschiedlichen Wirkstoffen genutzt und auf diese Weise anstehenden Transferuntersuchungen vorausgehend oder in sinnvoller Ergänzung zu Transferstudien eingesetzt werden.Knowledge of the drug release and retention properties of colloidal drug carrier systems designed for intravenous administration is of essential importance. In order to reflect the physiological conditions in the blood after administration of these systems, the release media of in vitro methods should preferentially contain lipophilic components that represent the physiological acceptors. In parts of this work, drug transfer studies were performed. In these studies, the effect of different acceptor structures was investigated by comparing the transfer of the poorly water-soluble drugs fenofibrate, cannabidiol, retinyl acetate, lumefantrine or orlistat from trimyristin nanoemulsions into lipid-containing hydrogel particles (MGP). The hydrogel particles (mean diameter ~40 µm) were prepared with a spraying method. The lipophilic acceptor within the gel particles consisted of different lipid nanodispersions as “model blood”. The transfer results indicated drug release to be a partition equilibrium-controlled process and dependent on the type and structure of the lipophilic acceptor. The course of the transfer observed was in relation to the lipophilicity of the drugs: The higher the logP or logD value, the slower the transfer. Additionally, transfer studies from selected nanoemulsions were performed under barrier-free conditions. The drug transfer was slower in the MGP-based setup due to the presence of a gel matrix and the corresponding longer diffusion paths between donor and acceptor leading to the conlcusion that an an over-discriminatory effect was observed for the transfer of very lipophilic drugs. Thus, an absolute comparison of the transfer behavior of drugs with different lipophilicites was not readily possible. Nevertheless, a relative comparison of different transfer rates seems possible so that this method can be used, for example, to identify colloidal carrier systems from which drugs are being released over an extended period of time. In another part of this work, a method was developed in order to estimate the lipophilicity of the drugs in relation to eachother. For this purpose, the retention times of different drugs obtained using High Performance Liquid Chromatography (HPLC) were compared. This approach offers high potential and requires significantly less instrumental effort compared to the MGP-based transfer setup. The developed HPLC-method can be utilized in order to relatively compare the lipophilicity of different drugs and thus provide beneficial supplementary information for transfer studies