Efeitos do GQ-16 um agonista parcial do receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais, sobre a expressão de genes relacionados à termogênese no tecido adiposo branco de camundongos com obesidade induzida por dieta hiperlipídica

Abstract

Os adipócitos bege compreendem um tipo celular único em roedores e em humanos que, à semelhança do adipócito marrom, expressam a proteína desacopladora tipo 1 (UCP1), são capazes de executar a termogênese quando apropriadamente estimulado. Além de conferir proteção contra hipotermina, são considerados críticos para a homeostase energética. Foi demonstrado que a ativação do receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais (PPARy) por agonistas completos, como as tiazolidinedionas (TZDs), mas não por agonistas parciais, induz o aparecimento de adipócitos UCP1-positivos no tecido adiposo branco, um processo denominado amarronzamento do tecido adiposo. Entretanto, os agonitas completos do PPARy estão associados a uma variedade de efeitos adversos, incluindo o ganho de peso. Neste estudo, investigamos os efeitos de um agonista parcial do PPARy, o GQ-16, sobre variáveis metabólicas e sobre a expressão, no tecido adiposo branco, de genes relacionados à termogênese e de genes seletivos do adipócito bege. Camundongos Swiss machos com obesidade e hiperglicemia induzidas por dieta hiperlipídica foram tratados com 5. 10. 20 ou 40 mg/kg/d de GQ-16, durante 14 dias. Observou-se que o tratamento com as doses de 20 e 40 mg/kg/d induziu menor ganho de peso em resposta à dieta hiperlipídica e redução da massa adiposa epididimal a despeito de aumento da ingestão de energia. No tecido adiposo epididimal (visceral), foi observado aumento da expressão dos genes que codificam a UCP1 e a CIDEA, proteínas relacionadas à termogênese. No tecido adiposo inguinal (subcutâneo), foi observado aumento da expressão dos genes que codificam a TMEM26 e o CD40, que representam marcadores seletivos do adipócito bege. Estes achados indicam o amarronzamento do tecido adiposo branco em resposta ao tratamento com um agonista parcial de PPARy e sugerem que a modulação da atividade do receptor com ligantes com esta característica possa representar uma estratégia para induzir o fenótipo termogênico do tecido adiposo branco e, assim, tratar a obesidade e as doenças a ela associadas. __________________________________________________________________________________ ABSTRACTBeige adipocytes comprise a unique cell type in both rodents and humans. They are fully capable of expressing uncoupling protein 1 (UCP1) and executing thermogenesis upon appropriate stimulation, and play a critical role in energy homeostasis. Full PPARy activation by agonists such as thiazolidinediones has been shown to drive the appearance of UCP1 -positive cells of white fat, a process so-called browning of white adipose tissue. However, full PPARy activation is associated with a number of adverse effects, including weight gain. Partial PPARy agonists, that tipically do not induce weight gain, have not been shown to induce browning of white adipose tissue. In this study, we investigated the effects of a partial PPARy agonist, GQ-16, on metabolic parameters and on the expression of thermogenesis-related and beige-selective genes in white adipose tissue. Male Swiss mice with high fat induced obesity and hyperglycemia were treated with GQ-16 (5, 10, 20 or 40 mg/kg/d) during 14 days. We observed that treatment with the highest doses (20 and 40 mg/kg/d) of GQ-16reduced high fat diet induced weight gain and reduced epididymal fat mass despite increasing energy intake. We also found increased expression of thermogenesis-related genes (Ucp1 and Cidea) in epididymal (visceral) white adipose tissue and increased expression of beige- selective genes (Tmem26 and Cd40) in inguinal (subcutaneous) adipose tissue. These findings indicate browning of white adipose tissue in response to a partial PPARy agonist and suggest that these types of agonists may represent an effective strategy to induce the thermogenic phenotype in white adipose tissue and possibily treat obesity