Cystic fibrosis liver disease and the enterohepatic circulation of bile acids

Abstract

Verstoorde galzoutstofwisseling mogelijk oorzaak slechte groei CF-patiënten Patiënten met Cystic fibrosis (CF, taaislijmziekte) groeien mogelijk minder goed doordat ze een afwijkende galzoutstofwisseling hebben. Tot die voorzichtige conclusie komt Frank Bodewes in zijn promotieonderzoek, dat hij uitvoerde met behulp van muismodellen met eenzelfde genmutatie in het CFTR eiwit als patiënten met taaislijmziekte. CF is een van de meest voorkomende erfelijke aandoeningen. Bij CF-patiënten is het slijm door een genetische afwijking erg taai. Het lichaam kan daardoor niet goed afvalstoffen afvoeren via het slijm, waardoor organen steeds slechter gaan functioneren. Patiënten worden over het algemeen niet oud. Er wordt op dit moment gewerkt aan een nieuwe behandeling waardoor CF overgaat of voorkomen kan worden, maar deze is voor de meeste patiënten nog niet beschikbaar. Bodewes richtte zich in zijn onderzoek op uitingsvormen en de behandeling van CF in de lever en de darm. Hij bestudeerde daarvoor de rol van galzouten, essentieel voor de stofwisseling en de opname van vetten en vitamines uit ons eten, bij muizen met een mutatie in het CFTR-eiwit. Deze galzoutstofwisseling en de galzoutsamenstelling blijkt anders te zijn dan die van gezonde muizen. Bodewes oppert dat de verstoorde galzoutstofwisseling de oorzaak kan zijn van een aanhoudende, verminderde vetopname in de darm, met als gevolg een slechte groei. Dat zou verklaren waarom bijvoorbeeld de huidige medicatie voor een betere vetopname van de darm de slechte groei, kenmerkend voor CF-patiënten, niet altijd kan voorkomen. De promovendus benadrukt dat er meer onderzoek nodig is voordat dit preklinische onderzoek gebruikt kan worden voor patiënten met CF. Cystic fibrosis (CF) is one of the most frequently occurring life threatening congenital diseases. This progressive disease manifests itself in several organ systems. The disease is caused by a mutation in the CFTR protein. The studies in the thesis focused on the development and treatment of CF in the liver and intestine, in particular the role of bile salts. Bile salts are essential in metabolism and play a crucial role in intestinal dietary fat and vitamin absorption in the gut. The experiments were performed in mice models with a mutation in the CFTR protein. With respect to CF disease in the gut we found that a disturbance in the bile salt metabolism, together with e.g. changes in the intestinal microbial flora, could be related to the clinical finding of persistent decrease of intestinal fat absorption in CF, despite adequate medication. These findings could be related to the decreased growth in CF conditions. With respect to CF disease in the liver we found that the currently used treatment for CF related liver disease (Ursodeoxycholaat or UDCA) can potentially be effective. We were particularly interested to investigate whether the severe form of cirrhotic CF related liver disease is caused by the altered bile salt metabolism. This was not the case. We did however find that normal liver growth is impaired in CF. This is most likely due to the important interaction between the mutated CFTR protein, the intestinal microbial flora, and the altered bile metabolism.