Genetic and environmental interplay in asthma severity and its underlying airway pathology

Abstract

Astma is een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen, die kinderen en volwassenen van alle leeftijden treft. De WHO schat dat wereldwijd 400 miljoen patiënten astma hebben in 2025. Astma wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Astmapatiënten hebben terugkerende aanvallen van piepen, kortademigheid, beklemming op de borst en hoesten, vooral 's nachts of in de vroege ochtend. De klinische ernst van astma is geassocieerd met ontsteking van de luchtwegwand, een verstoorde barrière in het epitheel dat de luchtwegwand bekleedt en een veranderde eiwitsamenstelling van de luchtwegwand (remodellering). Inhalatiecorticosteroïden vormen de basis van de behandeling van astma. De therapie met inhalatiecorticosteroïden leidt tot onderdrukking van ontsteking in de luchtwegen en vermindering van de astmasymptomen en gevoeligheid van de luchtwegen voor ingeademde prikkels zoasl allergenen, mist, koude lucht en sigarettenrook (hyperreactiviteit). Dit proefschrift toont aan dat genetische variatie mede de epitheliale integriteit bepaalt en ook de uitgebreidheid van de luchtwegwandontsteking en remodellering en daaraan gerelateerde ernst van astma op volwassen leeftijd. Daarnaast aan bleek een interactie tussen bepaalde genen en inhalatiesteroïden, en tussen bepaalde genen en roken, de klinische en pathologische expressie van astma te beïnvloeden. Bij kinderen met astma bleek er een verband te bestaan tussen langdurige blootstelling aan luchtverontreiniging en de ernst van luchtwegvernauwing en hyperreactiviteit ( gevoeligheid van luchtwegen). We vonden geen sterk bewijs dat inhalatiecorticosteroïden, die in de studie werd onderzocht, de effecten van luchtverontreiniging kon veranderen, maar wel dat de genetische factoren een rol spelen bij de respons van kinderen met astma op luchtverontreiniging. Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways that affects children and adults of all ages. With this thesis we aimed to understand better the underlying mechanisms of asthma severity. We investigated the role of genes encoding proteins involved in epithelial integrity, chronic airway inflammation and airway remodeling in asthma and showed that genetic variation determines epithelial integrity, the extent of the airway inflammation and remodeling, as well as the subsequent clinical severity (i.e. airway hyperresponsiveness, lung function level and decline over time) of adult individuals with asthma. We showed that gene by inhaled corticosteroids and gene by smoking interactions also play a role in the clinicopathological expression of the disease. We further focused on the susceptibility of asthmatic children to ambient air pollution, an unavoidable environmental exposure of the modern world. We showed associations of long-term air pollution (carbon monoxide and nitrogen dioxide) exposure with severity of airflow obstruction and airway hyperresponsiveness in children with asthma. We did not find strong evidence of modification of pollution effects by controller medication used in a clinical trial. However, we showed that genetics play a role in the respiratory response of asthmatic children to air pollution by potentially regulating oxidant/anti-oxidant cellular mechanisms and inflammation. Understanding the underlying mechanisms of asthma severity and adding to the current knowledge of asthma pathophysiology may ultimately offer better targets for drug development for either prevention or cure of asthma.