Relationship between biomarkers of inflammation, cell adhesion, oxidative stress, endothelial cell damage, vascular and tissue remodeling and the different stages of primary chronic venous disease (CEAP clinical classes C0a, C2, C3, C4)

Abstract

A doença venosa crônica (DVC) é uma desordem complexa que compreende sinais e sintomas que variam das telangiectasias às úlceras ativas. A DVC é classificada de acordo com aspectos clínicos, etiológicos, anatômicos e fisiopatológicos (CEAP) em sete classes variando de C0 à C6. A principal causa da DVC é a hipertensão venosa que altera o fluxo venoso e, consequentemente, a força de cisalhamento que induz alterações fenotípicas nas células endoteliais que passam a expressar mediadores pró-inflamatórios e pró-trombóticos, que levam à adesão de leucócitos, ao aumento do estresse oxidativo, da permeabilidade vascular e do dano endotelial e ao remodelamento tecidual e vascular.Em virtude dos inúmeros mecanismos e da diversidade de moléculas envolvidas na patogênese e progressão da DVC, é essencial conhecer a interação entre elas e também saber quais são as moléculas (biomarcadores) que se correlacionam positivamente ou negativamente com a gravidade da doença. Foram avaliados os níveis de Interleucina-6 (IL-6), sL-selectina, sE-selectina, sP-selectina, molécula de adesão intercelular-1solúvel (sICAM-1), molécula de adesão das células vasculares-1 solúvel (sVCAM-1), ativador tecidual do plasminogênio (tPA), atividade do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), trombomodulina solúvel (sTM), fator de von Willebrand (vWF), metaloproteinase de matriz (MMP)-2, MMP-3, MMP-9, inibidor tecidual das MMPs -1 (TIMP-1), angiopoietina-1 e -2, sTie-2 e s-Endoglina e fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) no sangue coletado da veia braquial de 173 mulheres com DVC primária divididas em grupos C2, C3, C4 e C4 menopausadas (C4m) e de 18 voluntárias saudáveis (grupo C0a). Foram também analisados os níveis urinários de ent-prostaglandina F2α nesses grupos. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas com relação às concentrações sanguíneas e urinárias de sE-selectina, sP-selectina, sICAM-1, atividade de PAI-1, MMP-3, razão TIMP-1/MMP-3, angiopoietin-2, razão angiopoietina-1/angiopoietina-2, s-Endoglina e ent-prostaglandina F2α entre os grupos estudados, possivelmente devido à alta variabilidade na concentração desses biomarcadores entre as participantes do mesmo grupo. Entretanto, as concentrações sanguíneas de IL-6 sL-selectina, sVCAM-1, tPA, vWF, sTM, MMP2, MMP-9, TIMP-1, razão TIMP-1/MMP-2, razão TIMP-1/MMP-9, angiopoietina-1 e VEGF foram estatisticamente diferentes entre os grupos. Não foi identificado nenhum biomarcador que se correlacionasse diretamente ou inversamente com a progressão da DVC, provavelmente devido à diversidade de fatores envolvidos e à complexa interação entre eles durante o curso da doença.Chronic Venous Disease (CVD) is a complex disorder, which encompasses signs and symptoms that vary from telangiectasias to active ulcers. The CVD is classified according Clinical, Etiologic, Anatomical and Pathophysiological (CEAP) aspects into seven classes varying from C0 to C6. The main cause of CVD is venous hypertension, which alters venous flow and consequently, shear stress. Abnormal shear stress induces phenotypic changes in endothelial cells that start to express pro-inflammatory and pro-thrombotic mediators that lead to leukocyte adhesion, oxidative stress, increased vascular permeability and endothelial cell damage and tissue and vascular remodeling. Due to several mechanisms and the diversity of molecules involved in the pathogenesis and progression of CVD, is essential to know the interplay between them and which are the molecules (biomarkers) that correlate positively and negatively with the severity of the disease. We investigated the levels of interleukin-6 (IL-6), sL-selectin, sE-selectin, sP-selectin, soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), tissue plasminogen activator (tPA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) activity, soluble thrombomodulin (sTM), von Willebrand factor (vWf), matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-3, MMP-9, tissue inhibitor of metaloproteinases-1 (TIMP-1), angiopoietin-1 and -2, sTie-2, s-Endoglin, vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood taken from the brachial vein of 173 patients with primary CVD divided into C2, C3, C4 and menopaused C4 (C4m) groups and 18 healthy volunteers (C0a group).We also investigated the urinary levels of ent-prostaglandin F2α in these groups. There was no statistically significant difference between groups with respect to blood or urinary levels of sE-selectin, sP-selectin, sICAM-1, PAI-1 activity, MMP-3, TIMP-1/MMP-3 ratio, angiopoietin-2, angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio, s-Endoglin and ent-prostaglandin F2α, likely due to the high variability of these biomarkers concentration among participants within the same group. However, blood levels of IL-6, sL-selectin, sVCAM-1, tPA, vWF, sTM, MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-1/MMP-2 ratio, TIMP-1/MMP-9 ratio, angiopoietin-1 and VEGF were statistically different between groups. It was not identified any biomarker that correlated directly or inversely with the progression of CVD, probably due to the diversity of factors involved and the complex interplay between them in the course of the disease