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Papel del receptor huérfano GPR55 en la fisiopatología del cáncer : implicación en la proliferación e invasión de células tumorales

By Clara Andradas Arias

Abstract

GPR55 es un receptor huérfano acoplado a proteinas G que, según publicaciones recientes, podría ser activado por lisofosfatidilinositol y determinados cannabinoides. Aunque se conoce poco todavía sobre su función fisiológica, existen evidencias que indican que podría desempeñar un papel importante en la regulación del metabolismo óseo o el control del dolor inflamatorio, por ejemplo. En esta Tesis\ud hemos estudiado el papel de GPR55 en la fisiopatología del cáncer. Nuestros resultados muestran que GPR55 se expresa en tumores de distintos orígenes y que su expresión es significativamente más alta en tejidos transformados frente a tejidos sanos. Dicha expresión se correlaciona además con una mayor agresividad tumoral y un peor pronóstico de los pacientes. Los estudios que hemos realizado demuestran\ud que GPR55 proporciona a las células cancerígenas una serie de ventajas adaptativas que podrían\ud explicar la mayor agresividad de los tumores que expresan niveles elevados de GPR55. Primero, hemos\ud demostrado que GPR55 induce la proliferación de células tumorales a través de la activación de la cascada de señalización ERK/MAPK, tanto en cultivos celulares como en modelos in vivo de cáncer.Esta activación promueve el crecimiento tumoral en modelos animales basados en xenografts y en el modelo de carcinogénesis química en piel de ratón. Segundo, hemos observado que la expresión de\ud GPR55 favorece otra serie de características estrechamente relacionadas con la progresión tumoral en general y la generación de metástasis en particular. Así, GPR55 promueve el crecimiento independiente de anclaje, la migración e invasión de células tumorales a través de la activación de proteínas Gq y la generación in vivo de metástasis en pulmones. Por último, hemos investigado si GPR55 está implicado en el efecto bifásico de los cannabinoides\ud sobre la proliferación de células tumorales. Nuestros resultados muestran que GPR55 participa en la respuesta pro-proliferativa que induce el THC a bajas concentraciones, y sugieren que dicha acción podría estar mediada por la interacción funcional entre GPR55 y el receptor clásico de cannabinoides CB1. En conjunto, estos resultados sugieren que GPR55 podría ser un nuevo marcador con valor pronóstico\ud y una nueva diana terapéutica en oncología.\ud \ud GPR55 is an orphan G protein-coupled receptor that has been proposed to be engaged by lysophospholipids and cannabinoids. Though little is known about the physiological function of GPR55, emerging evidences point to important regulatory functions throughout the body. In this Thesis we studied the role of GPR55 in cancer physio-pathology. We found that GPR55 is expressed in human tumors from\ud different origins, and that this expression is higher in the transformed tissues as compared with the corresponding non-transformed tissues and correlates with tumor aggressiveness. Our results show that GPR55 expression confers a series of adaptative advantages on cancer cells that make them more aggressive. First, we demonstrate that GPR55 drives cancer cell proliferation, through activation of the ERK/MAPK cascade, both in cell cultures and in vivo, which results in the promotion of tumor growth in xenograft-based and chemical-carcinogenesis animal models of cancer. Second, we show that GPR55 expression favors another set of capabilities that are intimately related to tumor progression in general and the generation of metastasis in particular. Thus, GPR55 promotes anchorage-independent growth, migration and invasion of cancer cells in culture through activation of Gq proteins and the generation of\ud lung metastasis in vivo. Finally, we investigated if GPR55 is involved in the biphasic effect of cannabinoids on cancer cell proliferation (low concentrations producing pro-proliferative responses while high concentrations inducing\ud anti-proliferative effects). Our data show that GPR55 modulates the proliferation-inducing response produced by low concentrations of cannabinoids, and suggest that this action may be produced by functional interaction of GPR55 with the classical cannabinoid receptor CB1.\ud Together, our data suggests that GPR55 could be a new biomarker with prognostic value and a therapeutic\ud target in oncology.\u

Topics: Oncología, Biología molecular
Publisher: Universidad Complutense de Madrid
Year: 2013
OAI identifier: oai:www.ucm.es:22871
Provided by: EPrints Complutense

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