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Die prognostische Wertigkeit von Gensignaturen und tumorbiologischen Charakteristika bei Mammakarzinom-Patientinnen mit adjuvanter anthrazyklinhaltiger Chemotherapie

By Florian Pobitschka

Abstract

Zahlreiche prognostische und prädiktive Multigensignaturen sind bisher für Mammakarzinom-Patientinnen generiert worden. Die Einschätzung der individuellen Prognose ist für eine optimale Therapieentscheidung wesentlich. Die Auswahl einer spezifischen Therapie ist grundsätzlich durch die empirische Datenlage bestimmt, obwohl bereits zahlreiche prädiktive Gensignaturen existent sind. In diesem Zusammenhang wäre es hilfreich, wenn spezifische Signaturen sowohl zur Abschätzung der Prognose als auch zur Prädiktion des Therapieansprechens gleichzeitig genutzt werden könnten. Um die prognostische und prädiktive Wertigkeit bereits publizierter Gensignaturen an einem unabhängigen, einheitlich behandelten Kollektiv zu untersuchen, wurden von 111 tiefgefrorenen Tumorproben, die an der Uniklinik Frankfurt im Rahmen des Mammakarzinom-Primäreingriffes gewonnen wurden, n=48 Proben in die Analyse eingebracht, da alle eine adjuvante anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, und eine ausreichende RNA-Menge vorlag, um eine Genexpressionsanalyse durchführen zu können. Für die Genexpressionsanalyse wurde der Affymetrix HgU133 Genchip (22.500 probe sets) verwendet. Von diesen Patientinnen wurde der postoperative Krankheitsverlauf (Ereignisstatus) sowie das Profil an histopathologischen Standardparametern ermittelt. Der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 37 Monate (Range 5 - 87 Monate). Bei 23 % der Patientinnen wurde nach Therapie ein Rezidiv festgestellt. Dieses Kollektiv unterschied sich hinsichtlich des Outcome und des Profils an histopathologischen Markern nicht signifikant vom Gesamtkollektiv. Zur Kontrolle der Messergebnisse wurden die Genexpressionswerte für ER-, PR- und Her-2-Status mit den entsprechenden immunhistochemisch bestimmten Status verglichen. Der Genexpressionsstatus des Proliferationsmarkers Ki67 wurde mit dem immunhistochemischen ER-Status und pathohistologischen Grading korreliert. Dabei zeigten die Genexpressionswerte bezüglich ER, PR und Her-2 im Vergleich zur immunhistochemisch bestimmten Proteinexpression eine hohe Konkordanz. Die Bestimmung des Proliferationszustands mittels Genexpression von Ki67 wies eine signifikante Korrelation mit dem ER-Status (p = 0,040, Mann-Whitney-U-Test) und dem pathohistologischem Grading auf (p = 0,005, Kruskal-Wallis-Test). Die Tumorproben wurden entsprechend ihrer Expressionsmuster nach 4 prognostischen und 2 prädiktiven bereits publizierten Gensignaturen eingeteilt und mit Standardparametern wie histologischer Subtyp, Tumorgröße, Nodalstatus, histopathologisches Grading, sowie dem Östrogenrezeptorstatus und Her-2-Status verglichen. Die einzelnen histopathologischen Marker und die Expressionsmuster der prognostischen und prädiktiven Gensignaturen wurden mit dem postoperativen Krankheitsverlauf der Patientinnen korreliert. Der Ereignisstatus der Patientinnen korrelierte mit dem T-Stadium (p = 0,04), dem Alter bei OP (p = 0,05) und dem Lymphknotenstatus (p = 0,016). Keine der 6 verschiedenen Signaturen war in der Lage, den Ereignisstatus der Patienten ausreichend vorherzusagen. Die hauptsächlich diskriminierenden Eigenschaften der Signaturen basieren auf dem ER-Status und zu einem gewissen Maße auf dem pathohistologischen Grading. Beim Vergleich der Expressionsmuster der Gensignaturen untereinander zeigte sich eine Korrelation der prognostischen Amsterdam- sowie Rotterdam-Signaturen, als auch der prädiktiven Signaturen von Rody et al und Hess et al mit der Genomic Grade-Signatur, welche den Proliferationsstatus von Mammakarzinomgewebe charakterisiert. In dieser Arbeit konnte schließlich an einem kleinen, einheitlich behandelten Patientenkollektiv gezeigt werden, dass prognostische und prädiktive Gensignaturen nicht in der Lage sind, den Krankheitsverlauf ausreichend vorherzusagen. Die wesentlichen Einflussgrößen für alle Signaturen sind der ER-Status und die Proliferation. Die Wertigkeit der jeweiligen Signaturen ist offenbar ausschließlich auf die spezifische therapeutische Situation beschränkt, für die sie identifiziert wurden.Many prognostic and predictive multigene signatures have been established in breast cancer patients. For treatment decision the assessment of individual prognosis is essential. The choice of specific therapy is basically driven by empirical data although several predictive gene signatures already exist. In this context it would be valuable if specific signatures could be used for the estimation of prognosis and prediction of therapy concurrently. In order to assess the prognostic and predictive value of already published gene signatures in an independent and homogeneously treated group of breast cancer patients, n=48 of 111 frozen tumor samples, which had been obtained during primary surgery at the University Hospital Frankfurt and of which enough RNA was obtained, were analyzed. All of the patients had received anthracycline-based adjuvant chemotherapy. For the gene expression analysis the Affymetrix HgU133 Genechip (22 500 probe sets) was used. Of these patients the follow up (event status) after surgery and the profile regarding the pathohistological standard parameters were obtained. The median follow up time was 37 months (range 5 - 87). In 23% of these patients an event after surgery was detected. These 48 patients whose tumor samples were analyzed did not differ significantly from the 111 patients regarding the profile of histopathological markers and outcome. In order to control the results of the gene expression analysis gene expression values for ER-, PR- and Her2-status were compared with the values assessed by means of immunohistochemistry. The gene expression status of the proliferation marker Ki67 was correlated with ER-status as assessed by immunohistochemistry and with the histological grade. The gene expression values of ER, PR and Her2 from microarray revealed a high concordance with protein expression assessed by means of immunohistochemistry. The determination of proliferative state of the tumors using gene expression of Ki67 showed a significant correlation with ER-status (p = 0,040, Mann-Whitney-U-Test) and pathohistological grading (p = 0,005, Kruskal-Wallis-Test). Tumor samples were classified according to four prognostic and two predictive previously described gene signatures and compared with standard parameters such as histologic subtype, tumor size, nodal status, pathohistological grading as well as estrogen receptor- and Her-2 status. The respective pathohistological markers and the gene expression profiles of the prognostic and predictive gene signatures were correlated with the outcome of the patients after surgery. The event status correlated with tumor size (p = 0,04), age at surgery (p = 0,05) and the lymph node status (p = 0,016). None of the six different signatures was able to predict event status of patients sufficiently. The main discriminatory power of the signatures was related to the ER status and to some extent to pathohistological grading. The comparison of the expression profiles of the respective gene signatures with one another, showed a correlation of the prognostic Amsterdam- and Rotterdam-signatures as well as the predictive Hessand Rody-signatures with the expression profile of the genomic grade signature by Sotiriou, which characterizes the proliferative state of breast cancer tissue. Concluding, this work has shown that in a small cohort of uniformly treated patients prognostic and predictive gene signatures are incapable to predict disease outcome unambiguously. The main driving forces of all signatures are the ER-status and proliferation. The value of the individual signatures may be restricted to the specific setting from which they were derived

Topics: ddc:610
Year: 2010
OAI identifier: oai:publikationen.ub.uni-frankfurt.de:7608

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