Gif University: Repository / 岐阜薬大学術リポジトリ

Reactivity of acetaminophen toward the superoxide radical anion electrogenerated in N,N-dimethylformamide

The glycoprotein GPNMB protects against oxidative stress through enhanced PI3K/AKT signaling in epidermal keratinocytes

岐阜薬科大学博士（薬学）2024年度doctoral thesi

工藤 優大

 博 士 論 文 要 旨  前立腺がん治療の向上を目指した新規治療戦略の確立に関する研究  工藤 優大   前立腺がんは米国における男性がん罹患率の第１位である。前立腺がん細胞はアンドロゲン依存的に増殖するため、一次治療としてアンドロゲン除去療法が用いられるが、多くの症例で数年以内に再発し、予後不良な去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) へ移行することが課題である。そこで、本研究では、CRPC において亢進する、副腎由来アンドロゲンに起因するアンドロゲンシグナルとオートファジーに注目し、その制御による新規治療戦略の確立を目指した。  １． CRPC 治療薬の開発を指向した天然由来新規抗アンドロゲン化合物の探索 近年、CRPC の進行に副腎由来 11-ケトアンドロゲンが関与することが報告されている。本研究では、コウボウムギ花部抽出エキスから単離した Kobochromone A (KC-A) が 11-ケトアンドロゲンの合成に関わる酵素 dehydrogenase/reductase 11 (DHRS11) に対して強力な阻害活性を示すことを見出した。さらに、KC-A は前立腺がん細胞において、DHRS11 阻害に加えてアンドロゲン受容体の発現抑制を介して従来型アンドロゲンおよび 11-ケトアンドロゲン誘導性アンドロゲンシグナルを抑制し、細胞増殖を抑制した。また、CRPC 治療薬 abiraterone の感受性を増強する効果も確認された。  ２．CRPC 治療の向上を目指したオートファジー特異的阻害剤の創製 オートファジーは、CRPC 細胞の生存や抗がん剤耐性化に関与しており、新たな治療戦略としてオートファジー特異的阻害剤の開発が期待されている。本研究では、オートファゴソーム形成に必須なAtg4Bを標的としたオートファジー特異的阻害剤の創製を行った。Atg4B-proLC3 複合体の立体構造を鋳型に、東京大学創薬機構 21万種の化合物ライブラリーに対して in silico screening と生化学的解析を行い、リード化合物 17 を得た。さらに分子モデリングを基に構造最適化を行い、Atg4B 選択性を向上させた Aup01 を開発した。Aup01 は CRPC 治療薬によって副次的に誘導されるオートファジーを阻害することで、抗がん活性を増強することが明らかとなった。  ３．CRPC 治療の向上を目指した天然由来オートファジー阻害化合物の探索 化学療法の補助を目的としたオートファジー阻害作用を有する天然化合物の発見が強く望まれているが、作用機序が明確な天然化合物は同定されていない。前章で得たオートファジー特異的阻害剤Aup01のファーマコフォアを基にスクリーニングを行い、sphingosine、sphingosine-1-phosphate、palmitic acid などの長鎖脂肪酸が Atg4B 阻害活性を有し、中でも docosahexaenoic acid (DHA) が最も強力にAtg4B 阻害活性を示すことを見出した。DHA は最近承認された CRPC 治療薬darolutamide に対して耐性を獲得した前立腺がん細胞において、darolutamide によって誘導されるオートファジーを抑制し、抗がん剤感受性を増強することが明らかとなった。  以上の研究を通じ、アンドロゲンシグナル制御を目指した天然由来化合物の探索、オートファジー特異的阻害剤の開発、さらに食品由来成分を基にした治療戦略の提案を行い、前立腺がん治療の新たな可能性を示した。これらの成果は、CRPC 治療薬の開発や抗がん剤感受性の向上に向けた重要な基盤となることが期待される。   論文審査結果の要旨  氏名（本籍） 工藤 優大 （ 北海道 ） 学位の種類 博士（薬学） 学位記番号 甲 第２０５号 学位授与年月日 令和７年３月１０日 学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 学位論文の題名 前立腺がん治療の向上を目指した新規治療戦略の確立に関する研究 論文審査委員 （主査） 檜井 栄一 （副査） 神谷 哲朗 （副査） 松丸 大輔  本研究では、前立腺がん治療の向上を目指し、アンドロゲンシグナルとオートファジーの制御に基づく治療戦略の確立を検討した。天然化合物 Kobochromone A が、アンドロゲン合成経路の阻害とアンドロゲン受容体 (AR) の発現抑制を介して前立腺がん細胞の増殖抑制および去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) 治療薬の感受性を向上させることを示した。しかし、CRPC 治療薬の中でも AR アンタゴニストの感受性向上には至らなかった。そこで、より汎用性の高い治療法を目指し、オートファジー特異的阻害剤の開発を実施した。オートファゴソーム形成に関与する Atg4B を標的としたスクリーニングおよび構造最適化により、Atg4B 阻害剤 Aup01 を創製した。Aup01は、AR アンタゴニストを含む CRPC 治療薬で誘導されるオートファジーを阻害し、抗がん活性を増強した。また、ドコサヘキサエン酸などの長鎖脂肪酸が Atg4B 阻害活性を有し、CRPC治療薬耐性前立腺がん細胞の抗がん剤に対する感受性を回復させた。 以上より、本研究ではアンドロゲンシグナルとオートファジーの制御化合物を開発し、前立腺がん細胞の増殖抑制効果や抗がん剤耐性克服効果を明らかにした。これらの成果は、前立腺がん治療の向上に向けた新規治療戦略の開発において有用な知見を提供するものであり、博士 (薬学) の論文として価値あるものと認める。 

Japanese

前立腺がん治療の向上を目指した新規治療戦略の確立に関する研究

岐阜薬科大学博士（薬科学）2024年度doctoral thesi

福井 美奈

医薬品・化粧品原料のせん断試験による力学的特性評価に関する研究

松家 鮎美

English

Liberal Arts English Education in the Six-Year Pharmaceutical Program – Pedagogical Approaches to Enhance Self-Efficacy in English Communication –

New molecules indispensable for hyaluronan degradation, HYBID (CEMIP/KIAA1199) and TMEM2 (CEMIP2): Differential roles in physiological and pathological non-neoplastic conditions

Development of mucoadhesive films with high polaprezinc content for oral mucositis: A study on formulation and near-infrared spectroscopy-based quality control

Development of naked pDNA inhalation powder formulation with high transfection efficiency using hyaluronic acid and phenylalanine as excipients

Topical Application of RNAi Therapy Using Surface-Modified Liposomes for Treating Retinal-Vein Occlusion

岩田 麻里

     博 士 論 文 要 旨   日本の医療情報データを用いた 外来がん化学療法における薬剤師の関与に関する研究  岩田 麻里   がん化学療法は外来での実施が一般的となっているが、抗がん剤による副作用は多岐に渡り、発現時期が異なるため、自宅で療養する患者に対する支援が必要である。国はがん治療の質と患者の QOL 向上のために、診療報酬における保険点数の設定等により、医療提供体制の整備を推進している。保険点数の加算に係る要件を満たした病院は、抗がん剤を注射した際に外来化学療法加算１ (A1OC) を算定できる。患者への関与に対する加算として、病院薬剤師に対し連携充実加算 (AEC)、薬局薬剤師に対し特定薬剤管理指導加算 2 (ASD2) が 2020 年に新設された。外来がん化学療法において、A1OC は医療提供体制整備の指標、AEC 及び ASD2 は薬剤師の患者への関与の指標と捉えることができる。 厚生労働省はレセプトデータを匿名医療保険等関連情報データベース (NDB) として蓄積し、基礎的なデータを NDB オープンデータ (NODJ) として公開している。法務省統計局は政府統計の様々なデータを e-Stat として公開している。本研究の目的は、NODJ、e-Stat 及びその他の公開医療情報データを用い、外来がん化学療法における病院薬剤師及び薬局薬剤師の患者への関与に対する評価を行うことである。  1. 性年齢別データを用いた注射用抗がん剤使用状況及び薬剤師の患者への関与に対する評価 AEC 及び ASD2 に着目し、注射用抗がん剤の使用数量、全国がん登録のがん罹患数、AEC 及び ASD2 の算定回数について性年齢別に解析を行った。 75 歳以上のがん患者は、外来での注射用抗がん剤の使用数量は 75 歳未満に比して少なかった。ASD2 算定回数は AEC 算定回数の約 5％と低く、病院薬剤師に比して薬局薬剤師の関与が少ないことが示唆された。注射用抗がん剤使用数量に対するAEC算定回数において性年齢による差は殆ど見られなかった。男性の ASD2 算定回数は女性に比して低かった。ASD2 算定回数が AEC に比して低い理由として、薬局薬剤師の患者に関する情報の不足が考えられることから、病院薬剤師と薬局薬剤師の情報共有の体制構築の必要性が示唆された。  2. 都道府県別データを用いた薬剤師の患者への関与及び医療提供体制整備の地域差に対する評価 A1OC、AEC 及び ASD2 に着目し、注射用抗がん剤使用数量に対する A1OC、AEC 及びASD2 算定回数について都道府県別に解析を行った。注射用抗がん剤 10,000 本あたりの AEC 及び ASD2 算定回数の中央値で分類した 2 群について薬剤師の人数、年齢等の比較を行った。 注射用抗がん剤使用数量と A1OC、AEC 及び ASD2 には相関が見られ、決定係数はA1OC が最も大きく、AEC、ASD2 の順であった。外来がん化学療法実施施設の医療提供体制整備は都道府県で差が小さいことが示唆された。薬剤師の患者への関与の都道府県における差は、薬局薬剤師は病院薬剤師に比して大きかった。ASD2 算定回数の多い都道府県は薬局薬剤師の平均年齢が低い傾向が見られた。年齢の若い薬剤師は薬学部 6 年制教育を受けているため、年齢の高い薬剤師に比してがんに対する知識等を習得している可能性が考えられた。薬局薬剤師の知識向上により算定が増加する可能性があることが示唆された。 本研究の結果は、外来がん化学療法における薬局薬剤師及び病院薬剤師の連携の必要性を示唆している。診療報酬における保険点数の設定により病院薬剤師及び薬局薬剤師の連携体制構築が促進される可能性がある。本研究は、地域連携の取り組みと診療報酬上の要件改善のための基礎資料となる。 論文審査結果の要旨  氏名（本籍） 岩田 麻里 （ 岐阜県 ） 学位の種類 博士（薬学） 学位記番号 甲 第２０２号 学位授与年月日 令和７年３月１０日 学位授与の条件 学位規則第４条第１項該当者 学位論文の題名 日本の医療情報データを用いた外来がん化学療法における薬剤師の関与に関する研究 論文審査委員 （主査） 井口 和弘 （副査） 田中 宏幸 （副査） 塚本 桂  抗がん剤は副作用の発現頻度が高く、がん患者が外来がん化学療法を継続する上で、薬剤師による薬学的な管理が重要である。現在、様々な政策が施行されているが、その実態は不明な点が多い。本研究では、今後のがん治療環境を向上させることを目的とし、種々の公開医療情報データベースを統合して解析することで、現状を定量的に可視化している。すなわち、保険点数の算定状況を医療提供状況の評価に使用することを立案し、薬局薬剤師と病院薬剤師のがん患者に対する関与について、それぞれ特定薬剤管理指導加算 2 の算定回数と連携充実加算の算定回数を外来患者における注射用抗がん剤使用数量で除することにより、医療の質の定義に従った指標を作成した。その結果、薬局薬剤師のがん患者への関与は、病院薬剤師に比して十分ではない可能性を示すとともに、薬局薬剤師の関与の程度は、患者の性別や薬剤師の年齢、都道府県間において差があることを明らかとした。これは、薬局薬剤師のがん領域における知識向上の必要性や、薬局薬剤師と病院薬剤師間の情報共有の更なる整備の必要性を示唆している。以上、本研究は、本邦の当該領域における施策の評価や今後の施策決定の基礎的な資料としての活用が期待できる。よって、本論文を博士（薬学）論文として価値あるものと認める。 

日本の医療情報データを用いた外来がん化学療法における薬剤師の関与に関する研究

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