Exploration des mécanismes de résistance du virus de l'hépatite B (VHB) à l’entécavir avec une approche phénotypique

Abstract

Treatment of chronic hepatitis B (HBV) relies on two antivirals, tenofovir and entecavir. These treatments block HBV DNA replication, thus preventing complications such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Treatment failures are rare (<1 % for entecavir) but require evaluation of patient adherence to medication and identification of resistance mutations in the viral polymerase. In a subset of patients, these mutations are not detected and treatment failure remains unexplained. We hypothesized that new mechanisms of resistance to entecavir could be identified in these patients using an integrative approach, based on phenotypic testing.This approach lead to the identification of mutation rt250L, associated with entecavir treatment failure in vivo and in vitro, even in the absence of other entecavir resistance mutations. Whole HBV genome analysis using deep sequencing suggested that immune-escape associated mutations could be associated with an increased risk of partial viral response to entecavir, especially in immunocompromised patients.Le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) repose notamment sur l’entécavir. Cet antiviral permet de prévenir efficacement les complications que sont la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Les échecs de traitement sont rares mais ils doivent faire rechercher une mésobservance et/ou la sélection de mutations de résistance dans la polymérase du VHB. Chez certains patients, aucune mutation de résistance connue n’est détectée et l’échec reste inexpliqué. Nous avons émis l’hypothèse que ces situations d’échecs inexpliqués de traitement à l’entécavir pourraient être associées à de nouveaux mécanismes de résistance, identifiables par une approche transversale basée sur un test phénotypique de résistance.Cette approche a mis en évidence le rôle majeur et sous-estimé de la mutation rt250L dans la résistance à l’entécavir in vitro et in vivo. L’étude du génome entier du VHB a montré que les mutations d’échappement à la réponse immunitaire pourraient être associées à certains échecs de traitement par entécavir, notamment chez les patients immunodéprimés