VIEYRA REYES PATRICIA

Repositorio Institucional de la Universidad Autónoma del Estado de México

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICOFACULTAD DE MEDICINA LICENCIATURA DE MÉDICO CIRUJANOUNIDAD DE APRENDIZAJE: INMUNOLOGÍAUNIDAD DE COMPETENCIA IV. Respuesta inmunológica adaptativa.TEMA: COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD PORPTC. DRA. PATRICIA VIEYRA REYES2018JUSTIFICACIÓN ACADÉMICALa inmunología es una rama de la medicina que estudia los mecanismosfisiológicos de respuesta del organismo frente a la presencia deantígenos exógenos o endógenos.Entender como procesa y presenta dichos antígenos una célula, a travésdel complejo principal de histocompatibilidad, con la finalidad decomunicarse con otra célula y activar al sistema inmune, es de granimportancia para el alumnado.Este conocimiento básico de Inmunología le ayudará en su ejercicioclínico profesional.GUIÓN• El alumno apreciará las características generales y relevancia clínicade las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad en elhumano.Posteriormente:• Conocerá la clasificación, estructura básica y función general de losHLAs.• Identificará las células, mecanismos y moléculas básicasinvolucradas en el procesamiento y presentación de antígenosextracelulares e intracelulares por moléculas del MHC-I y MHC-II.• Identificará la relación entre las moléculas HLA y el rechazo atrasplantes.Complejo Principal de HistocompatibilidadMHCEl complejo HLA (Antígenos de Leucocitos Humano) conforman el MHC humanoMinotauroGorgonaCentauro FaunoArpíaFrankenstein ChupacabrasCaso famoso mundial deMHC??????Caso Mexicano famoso de MHC??????El rechazo de tejidos transplantados se presenta porque el sistema inmune del receptor reconoce y responde a los antígenos de histocompatibilidad del tejido ajeno(donador) expresados en el injerto.Tipos de InjertoAutoinjerto: De partes del mismo individuoIsoinjerto: Entre individuos genéticamente idénticos Aloinjerto: Entre individuos de la misma especieXenoinjerto: Entre especies distintasAloinjerto Lengua reconstruidacon piel del antebrazoAutoinjertoAutoinjertoTransplante de riñón entre gemelosIsoinjertoImplante de válvulascardiacas de cerdoXenoinjertoHistoria real?????George SnellMHC 19401903-1996Creó cepas endogámicas, es decir, con la misma secuencia de ácidos nucléicos en todos los alelos del genoma.Cruzó ratones entre hermanos y a la 20 generación logró individuos genéticamente idénticos.Les hizo injerto de piel y el tejido fue aceptado, en cepas distintas fue rechazado.“El reconocimiento de un tejido como propio o extraño es un carácter hereditario”. “Los genes varían de un  individuo a otro”.Leyes del Transplante1. Los transplantes entre individuos con diferencias en MHCfracasan.2. Los transplantes entre  cepas singénicas (mismo genotipo) pueden tener éxito.3. El transplante de una cepa pura a una cría híbrida (F1) puede tener éxito, pero el transplante de la cría al progenitor, falla.4. Los transplantes de la segunda generación (F2) a animales F1, pueden tener éxito5. Los transplantes de padres cepa pura, a crías de la generación F2 , generalmente fallan.Jean Dausset Profesor de Medicina francés Descubrió HLA en 1954† Junio 6, 2009 a los 92 años1980. Premio Nobel de Fisiología o Medicina junto con Baruj Benacerraf y George Davis Snell.Clara GorodezkyMarcelo Fernández ViñaFernando de la Mora•Pacientes que rechazan los transplantes de riñón presentan elevadas concentraciones de anticuerpos en el suero dirigidos hacia los leucocitos del donante (aloantisuero). •Supuso que, al igual que en los ratones estos eran genes polimorficos que variaban de un individuo a otro. •Así se estudiaron a familias completas en busca de armar el mapa del locus del HLA. El HLA ( Human leukocyte antigen ), se descubrió a través de estudios de transfusiones sanguíneas y transplantes de órganos, ya que no se puede realizar en las personas los experimentos llevado a cabo con los ratones. Importancia del MHC Función central: media la discriminación de lo propio contra lo extraño. Biológica-básica: inducción y regulación de la respuesta inmune a los antígenos extraños.Importancia del MHC Función central: media la discriminación de lo propio contra lo extraño. Biológica-básica: inducción y regulación de la respuesta inmune a los antígenos extraños. Clínica: Transplantes, injertos. Genética de Poblaciones Humanas: Excelente Marcador poblacional. Sistema genético muy polimórfico (muchos genes ligados; cada locus con una amplia serie alélica).www.alergias.med.br/ hlafig1.htmlp21.31Grupo de genes en labanda p21.31 del brazocorto del cromosoma 6 ycubren alrededor de 8millones de pares debases de ADN.NomenclaturaSe actualiza constantemente debido a su extraordinario polimorfismo yal descubrimiento de nuevos alelos en las diferentes poblaciones.Proteína definida por técnicas serológicas o moleculares, letra dellocus al que pertenece y un número. Ejemplo: HLA-A2, HLA-DQ1.Nomenclatura DescripciónHLA Región HLA y prefijo del gen HLAHLA-DRB1 Un locus particular del MHC ej. DRB1HLA-DRB1*13 Grupo de alelos que codifican para el antígeno DR13HLA-DRB1*1301 Alelo específico del DR13HLA-DRB1*1301N Alelo nuloHLA-DRB1*130102 Alelo que difiere en una mutación sinónimaHLA-DRB1*1301102 Alelo que contiene una mutación fuera de la región codificanteHLA-DRB1*1301102N Alelo nulo que contiene una mutación fuera de la región codificanteTomado de IMGT Website Http://www.ebl.ac.uk/Imgt/hla/ASOCIACIÓN   HLA - ENFERMEDADESEn c/familia hay 4 haplotipos posibles, 2 en c/padre25% de probabilidades de que los hijos sean iguales25% de que sean diferentes50% de que compartan 1 de los haplotiposSe sabe que……• El MHC tiene expresión autosómica codominante.• La frecuencia de recombinación entre loci HLA es muy baja (<1%).• Los genes se heredan en haplotipo (combinación de c/cromosoma ♀ y ♂).Otro detallito???Algunos alelos no se expresan (null) “N”.Otros tienen expresión baja (low) “L”.Los sufijos “S” indican que la proteína se expresa solo en formasoluble (secretada).“C” para un producto que se encuentra solo en el citoplasma.“A” cuando la expresión es aberrante o se desconoce si se expresa.Además una característica del MHC es la formación de clusters (3 omas genes o seudogenes parálogos presentes en una Mb)originados por duplicación genética. Los superclusters contienengenes adicionales que están fuera del cluster pero dentro del MHC. Supercluster de HLA clase I: tiene 26 loci y 9 codifican proteínas. Supercluster de histonas: mas grande del genoma. Supercluster de tRNA Supercluster de la buterofilina: función desconocida. Supercluster de los receptores olfatorios: base de la percepción del olor. Algunosse expresan en testículos (posible participación en la selección delespermatozoide por la hembra). Supercluster de los dedos de Zinc: enzimas, proteínas de almacenamiento,factores de transcripción y replicación. Cluster de HLA clase II Cluster de transportadores de soluto: transporte de nutrientes. Cluster del receptor vomeronasal: miembro de la familia del receptor deferomonas. Cluster del factor de necrosis tumoral: contiene genes TNF, LT, LB Cluster de shock térmico Cluster de antígeno de linfocito: cluster mas grande de HLA III. Cluster de HLA clase III: tiene la mayor densidad de genes:58 expresados (23%).HLA III codifica para otros componentes inmunes como elcomplemento (ej. C2, C4, factor B) y citocinas (ej. TNF-α)pero tiene locus entre HLA I y HLA II por eso se discutenjuntos.Que pasa si el antígeno es endógeno??? o exógeno???Las proteínas HLA I presentan antígenos endógenos  (producidos en el interior de la célula; por ej., proteínas de virus que se están replicando, proteínas de bacterias intracelulares, antígenos tumorales)http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit5/cellular/cmidefense/ctls/mhcone.htmlLas proteínas HLA II presentan antígenos exógenos (producidos en el exterior de la célula; por ej., virus libres, bacterias, levaduras, etc.)http://student.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit5/intro/mhc/u3fg2e.htmlCaracterísticaComposición del complejoestable péptido-MHCTipos de célulaspresentadoras deantígenos (APC)Linfocitos T capaces deresponderOrigen de las proteínasantigénicasEnzimas responsables dela generación de péptidosSitio de carga del péptidosobre la molécula MHCMoléculas implicadas en eltransporte de los péptidosy carga sobre lasmoléculas MHCCaracterísticas de las vías de procesamiento de antígenos Vía MHC-IICadenas polimórficas α y β,péptido unido a ambasCélulas dendríticas, fagocitosmononucleares, linfocitos B,algunas células endoteliales,epitelio del timoLinfocitos T cooperadores (CD4+)Proteínas presentes enendosomas o lisosomas (en sumayoría internalizadas del medioextracelular)Proteasas de los endosomas ylisosomas (como la catepsina)Compartimento vesicularespecializadoCadena invariante, DMVía MHC-ICadena polimórfica α ymicroglobulina β2, péptido unidoa cadena αTodas las células nucleadasLinfocitos T citotóxicos (CD8+)Proteínas citosólicas (en sumayor parte sintetizadas por lacélula; pueden entrar también delexterior mediante fagosomas)El proteasoma citosólicoRetículo endoplásmicoTAP (transporter associated withantigen processing)Distribución de proteínas HLA según tipos celularesHLA I.- Todas las células nucleadasHLA II.- Células Profesionales Presentadoras de Antígenos (Macrófagos, Células B, células dendríticas)Que forma tienen los HLA???Segmentos  α1 y α2 = sitio de unión al péptido (MHC I: 8-11 aa). Segmento α3 se une a CD8. Segmentos β1 = sitio de unión al péptido (MHC I: variable aa). Segmento α 2 se une a CD4. Los péptidos se unen a lasmoléculas MHC I por susextremosLos péptidos se unen a lasmoléculas MHC II medianteinteracciones a lo largo detoda la hendidura de uniónPero….  Que puede suceder una vez que el complejo HLA-péptido es expresado en la membrana celular???Superantígenos: proteínas que son reconocidas por LT sin ser procesadas en péptidos y son capturadas por el MHCII, el cual tiene un péptido unido. Además son capaces de unir varios LT.Denaturación de ADN95°C5’3’5’3’3’5’3’5’Métodos moleculares para detectar proteínas HLAForward PrimerReverse Primer5’ 3’3’ 5’3’5’3’ 5’Primers: secuencias sintéticas de oligonucleótidosutilizadas para reconocer por apareamientocomplementario secuencias blanco de ADN.Detección de secuencias de ADN implicadas en la codificación de antígenos HLAPCR5’5’5’5’5’5’3’3’3’3’3’3’3’3’3’3’3’3’3’3’5’5’5’5’5’5’5’5’ReplicaciónMétodos serológicos• Utilización de anticuerpos específicos para antígenosleucocitarios HLA• Prueba de microlinfocitotoxicidad específica para tipificarantígenos de histocompatibilidad.Serológicos –Moleculares –A. Hiperagudo: (horas) Debido a anticuerpos IgM e IgGpreformadosB. Agudo: (días - semanas) Debido a células T activadasque desencadenan mecanismos efectoresC. Crónico: (meses-años) Debido a anticuerpos,complejos ag-ac, reacción celular lenta, recurrencia dela enfermedad y otrosTipos de Rechazo que se pueden presentar si NO se hacen las pruebas adecuadas de tipificación………Bibliografía Básica:- Inmunobiología de Janeway. Kenneth M. Octava ed. Editorial Mcgraw Hill.- Kuby Inmunología. Owen J. Séptima ed. Editorial Mcgraw Hill.- Inmunología celular y molecular. Abbas A. Octava ed. Editorial Elsevier.DUDAS???GRACIAS

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