Tachykinines : préparations pharmacologiques et caractérisation des récepteurs

Abstract

L'undécapeptide substance P (SP) et ses congénères (fragments en C-terminal et homologues (Physalaemine, Elédoisine, Kassinine)) exercent des effets stimulants sur de nombreuses préparations pharmacologiques. Ces tachykinines provoquent des effets contractiles au niveau du tractus gastro-intestinal (iléon de cobaye), de l'arbre trachéo-bronchique (trachée de cobaye) et du système vasculaire veineux (veine mésentérique de lapin). De plus, SP et ses congénères provoquent des effets relaxants sur des préparations artérielles (aorte thoracique de lapin et artère carotide commune de chien), et diminuent la résistance vasculaire périphérique du coeur de lapin. Les effets de SP sur l'iléon de cobaye sont partiellement réduits par l'atropine et l'indométhacine, alors qu'ils sont fortement potentiés sur la trachée de cobaye en présence d'indométhacine. SP n'exerce pas d'effets relaxants sur les vaisseaux artériels dépourvus d'endothélium. L'application de BW 755-C, de mépacrine et d'ETYA réduisent non significativement l'effet de SP sur la carotide de chien et l'aorte de lapin. SP semble agir directement sur des récepteurs membranaires de la veine mésentérique de lapin car les effets contractiles de ce peptide sur la veine ne sont influencés par aucun des inhibiteurs utilisés sur les autres préparations. De plus, ces effets ne dépendent pas de la présence de l'endothélium. Ceci implique que les effets contractiles de SP sur l'iléon et la trachée de cobaye sont en grande partie médiés par la libération d'agents endogènes libérés par SP et autres tachykinines. Ces agents sont: l'acétylcholine, les prostaglandines et possiblement l'histamine sur l'iléon de cobaye alors que, sur la trachée de cobaye, on retrouve des prostaglandines relaxantes et possiblement des leukotriènes contractiles. L'agent médiant les effets relaxants de SP sur les préparations artérielles demeure d'origine inconnue. Dans le but d'appliquer le premier critère de Schild en vue d'une caractérisation des récepteurs de SP, nous avons utilisé deux types d'agonistes soit: les fragments en C-terminal (SP (2-11), SP (3-11), SP (4-11), SP (5-11), SP (6-11), SP (7-11)), et les omologues de SP (kassinine, élédoisine et physalaemine). L'ordre de puissance est établi en mesurant l'affinité apparente (PD2) de SP et congénères sur quatre préparations pharmacologiques. Ces valeurs ont été mesurées sur l'iléon de cobaye en absence et en présence du mélange d'antagonistes (atropine, indométhacine et diphénhydramine), sur la trachée de cobaye en absence et en présence d'indométhacine, sur la carotide commune de chien en préservant la couche endothéliale, et enfin sur la veine mésentérique de lapin. Les ordres de puissance des homologues mesurés sur l'iléon de cobaye en absence et en présence du mélange d'antagonistes sont différents. Les ordres de puissance ne sont pas modifiés sur les autres préparations. L'utilisation des homologues dans le premier critère de Schild suggère la présence de trois tendances différentes soit: KASSININE > ELEDOISINE > PHYSALAEMINE=SP sur la trachée de cobaye et la veine mésentérique de lapin, PHYSALAEMINE > KASSININE > ELEDOISINE>SP sur l'iléon de cobaye et SP > PHYSALEMINE > ELEDOISINE > KASSININE sur les préparations vasculaires artérielles. L'ordre de puissance des fragments de SP suggère aussi trois sous-types de récepteurs différents soit: a) sur les préparations vasculaires artérielles favorisant les séquences SP (6-11) et SP (4-11), b) la trachée de cobaye où le fragment le plus court SP (6-11) est le plus puissant, c) l'iléon de cobaye et la veine mésentérique de lapin où le fragment SP (4-11) est le plus puissant. L'application du deuxième critère de Schild, soit l'utilisation d'un antagoniste de SP, soit le [pro4, trp7, 9, 10]-SP (4-11), appuie la caractérisation suggérée par l'ordre de puissance des agonistes. Cet antagoniste spécifique et compétitif de SP possède des affinités significativement différentes sur les diverses préparations pharmacologiques utilisées dans cette étude