López Briz, Eduardo

Olcina Rodríguez, José

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211Revista EspañoladeDrogodependencias36 (2) 2011La utilización de disulfi ram en pacientes dependientes de opiáceos y cocaínaEduardo López Briz* y José Olcina Rodríguez** *Servicio de Farmacia. HUP La Fe, Valencia (España)**Unidad de Alcohología, UCA Gandía, Valencia (España)Literatura Internacional Comentada ( ) 1 -216. 2011REFERENCIAOliveto A, Poling J, Mancino MJ, Feldman Z, Cubells JF, Pruzinsky R et al. (2011). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of disulﬁ ram for the treatment of cocaine dependence in methadone-stabilized patients. Drug Alcohol Depend 113:184-91.RESUMENLa dependencia mixta de opiáceos y cocaína constituye un problema grave en los pacientes en mantenimiento con metadona. Oliveto et al. se plantearon como objetivo en el artículo que se comenta averiguar si el disulﬁ ram a dosis variables era más efectivo que el placebo aumentando las tasas de abstinencia a cocaína en esta población. Para ello llevaron a cabo un ensayo clínico de superioridad en el que se re-clutaron 161 pacientes entre 18 y 65 años que acudieron a los programas de mantenimiento con metadona. Todos ellos cumplían criterios DSM-IV de dependencia de opiáceos y cocaína y habían consumido estas sustancias al menos semanalmente durante el mes anterior a la en-trada en el estudio. Se excluyeron los pacientes con dependencia de alcohol, hepatitis activa u otras anormalidades de función hepática, hipertensión arterial, enfermedad cardiovas-cular, desórdenes convulsivos, contraindicación al uso de disulﬁ ram o metadona, historia de esquizofrenia, trastorno bipolar o desórdenes psicóticos, embarazadas o madres lactantes. Se excluyeron también los pacientes que estaban en tratamiento con medicamentos psicotrópicos que no podían suspenderse, con metronidazol, con clotrimazol o que dieron orinas positivas a benzodiacepinas.Tras 1-2 semanas de estabilización en la que los pacientes alcanzaron la dosis estable de metadona (40-100 mg/día), fueron alea-toriamente asignados mediante un programa informatizado para recibir placebo (n=39, evaluados 38), disulﬁ ram 62,5 mg (n=37, eva-Correspondencia a:Eduardo López BrizServicio de FarmaciaHUP La Fe. Valencia (Spain)E-mail: lopez_edubri@gva.es212 Revista EspañoladeDrogodependencias 36 (2) 2011La utilización de disulﬁ ram en pacientes dependientes de opiáceos y cocaínaluados 37), disulﬁ ram 125 mg (n=39, evaluados 38) o disulﬁ ram 250 mg (n=40, evaluados 39) durante 14 semanas, balanceando los grupos en edad, sexo, raza e intensidad de la adicción a la cocaína (de acuerdo con la escala CSSA). Sólo el farmacéutico del equipo de investiga-ción y el data manager conocían la secuencia de aleatorización.Los participantes ingerían diariamente la metadona en forma de solución oral de manera supervisada. Durante las semanas de estabilización (1-2) se añadió placebo en polvo a la solución de metadona y durante las sema-nas del ensayo (3-14) placebo o comprimidos machacados de disulﬁ ram en la dosis corres-pondiente a cada uno de los brazos. El cegado se aseguró preguntando a los pacientes acerca de qué pensaban que estaban recibiendo; a los evaluadores se les formuló la misma pregunta. Todos los pacientes recibieron semanal-mente terapia cognitivo-conductual y fueron excluidos del ensayo si dejaban de acudir a cua-tro sesiones consecutivas de terapia, perdían más de tres dosis consecutivas de metadona o daban orinas positivas a benzodiacepinas durante tres semanas.El resultado primario evaluado fue el uso de cocaína, medido a través de las orinas positivas a la sustancia (determinadas tres veces por se-mana) o a través de la declaración del paciente (número de días de uso o dinero gastado en la compra). Como objetivos secundarios se plantearon la retención al tratamiento, el uso de opiáceos y los efectos adversos.Los resultados no fueron nada especta-culares. De manera paradójica, el porcentaje de orinas positivas a cocaína aumentó en las grupos de 62,5 mg y de 125 mg de disulﬁ ram, pero disminuyó en el grupo placebo y en el de 250 mg de disulﬁ ram. El número de pacientes con todas las muestras de orina negativas en una semana dada no cambió en los grupos de placebo y de 250 mg, pero disminuyó en los grupos de 62,5 y 125 mg. El número de pacientes con al menos una orina positiva disminuyó de manera parecida en los grupos de placebo, 125 mg y 250 mg, pero no cambió o aumentó ligeramente en el grupo de 62,5 mg. Cuando la variable principal de resultado se midió como consumo autocomunicado, éste aumentó en el grupo de 125 mg pero no se modiﬁ có en los grupos de 62,5 mg y de 250 mg con respecto al placebo. Los porcentajes de retención al tratamiento no diﬁ rieron entre los diversos grupos, con 104 pacientes totales que completaron las 14 semanas (64,8%) y una media de aproxi-madamente 12 semanas de participación. Se comunicaron 49 efectos adversos de los que únicamente 9 estuvieron relacionados con el tratamiento. Tanto los pacientes como las enfermeras de control fueron incapaces de determinar el tipo de tratamiento adminis-trado (disulﬁ ram o placebo), lo que garantizó el doble ciego.El porcentaje de orinas positivas a opiáceos no diﬁ rió signiﬁ cativamente entre los grupos, así como tampoco lo hizo el número de bebi-das alcohólicas ingeridas (menos de 1 por día).En la discusión de resultados, los autores intentan explicar la ausencia de efecto del disulﬁ ram en la adicción combinada a opiáceos y cocaína argumentando el papel de la moti-vación como principal diferenciador entre un consumo puro de cocaína, en el que los pa-cientes que solicitan tratamiento presentan un elevado nivel de motivación a dejar la cocaína 213Revista EspañoladeDrogodependencias36 (2) 2011Eduardo López Briz y José Olcina Rodríguez(que es su droga principal) frente a la falta de motivación en dejar esta sustancia cuando se trata de consumidores de opiáceos y cocaína combinados. Parece claro postular que la motivación se centra prioritariamente en dejar los opiáceos, como droga principal, no siendo así su implicación en dejar la cocaína que es considerada por los adictos como una droga secundaria en su dependencia dual. Como limitaciones del estudio los autores mencionan el cambio de lugar de trabajo del investigador principal durante el ensayo, la baja dosis de metadona usada (no más de 100 mg/día) y la necesidad de utilizar pruebas estadísticas no paramétricas que puede haber disminuido la potencia para detectar diferen-cias entre grupos.En resumen, la administración de 250 mg de disulﬁ ram a pacientes dependientes de opiáceos y cocaína en mantenimiento con metadona no supone ninguna ventaja con respecto al placebo en términos de mejora de la abstinencia; las dosis menores de 250 mg deben incluso evitarse por su efecto favo-recedor del consumo de cocaína. COMENTARIOEl descubrimiento de la capacidad tera-péutica del disulﬁ ram se produjo, como otros muchos en el campo de la farmacoterapia, de una manera puramente casual, cuando E.E. Williams, químico de una empresa de manu-factura de caucho, observó la intolerancia al alcohol que se producía en los trabajadores expuestos laboralmente a la sustancia (Wi-lliams, 1937). Aunque Williams anticipó el potencial de disulﬁ ram en el tratamiento del alcoholismo, tuvieron que pasar 10 años para que se llevaran a cabo los primeros estudios clínicos en Dinamarca (Suh et al., 2006) que condujeron a su aprobación por la FDA en 1949 (Kranzler, 2000). Tras el lógico entusias-mo que despertó su condición de único agente especíﬁ co en el tratamiento de la dependencia alcohólica y su utilización durante casi 50 años como única herramienta terapéutica en este campo, su papel es en la actualidad discutido (Garbutt, 2009; Rosenthal, 2006) y requiere ser adecuadamente deﬁ nido. Sin embargo, la alta prevalencia de dependencia a cocaína entre dependientes o abusadores de alcohol, que llega al 85% en algunas series (Regier et al., 1990), propició la publicación de algunos ensayos en los que disulﬁ ram se estudió en usuarios mixtos (Carroll et al., 1998; Carroll et al., 2000; Higgins et al., 1993) o incluso en dependientes a cocaína con o sin dependen-cia de alcohol (Carroll et al., 2004). La escasa calidad metodológica de estos ensayos impidió hacerse una idea clara del papel de disulﬁ ram en este ámbito, pero una reciente revisión sistemática (Pani et al., 2010) ha clariﬁ cado la cuestión al caliﬁ car de baja la evidencia a favor del uso del fármaco en la adicción a la cocaína.Estimulados sin duda por los alentadores resultados iniciales acerca del uso de disulﬁ -ram en la adicción a cocaína, el grupo de la Universidad de Yale propuso su utilización en la dependencia dual asociada a opiáceos en pa-cientes estabilizados con agonistas. Un ensayo clínico preliminar doble ciego en pacientes en mantenimiento con buprenorﬁ na mostró que disulﬁ ram era capaz de disminuir el consumo de cocaína frente a placebo (George et al., 2000), y resultados similares obtuvo otro en-214 Revista EspañoladeDrogodependencias 36 (2) 2011sayo similar, aunque con una muestra mayor, en pacientes en mantenimiento con metadona (Petrakis et al., 2000). Un tercer ensayo algo posterior del mismo grupo (Cubells et al., 2004) reprodujo los resultados pero sólo en parte. Es necesario tomar también en considera-ción en este punto los efectos de disulﬁ ram sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la cocaína. Aunque, como es sabido, la acción farmacológica principal de disulﬁ ram está basada en la inhibición de la aldehído-deshidrogenasa, su peculiar estructura química le hace así mismo inhibidor de otros sistemas enzimáticos, algunos de los cuales están rela-cionados con el mecanismo de acción de la cocaína (dopamina-beta-hidroxilasa) o con su metabolismo (carboxilesterasas, colinestera-sas) (Suh et al., 2006). Como consecuencia de todo ello, disulﬁ ram es capaz de incrementar hasta 6 veces los niveles plasmáticos de cocaína y sus efectos cardiovasculares (frecuencia car-diaca, tensión arterial sistólica y diastólica) pero, sorprendentemente, no parece modificar sus efectos sobre el sistema nervioso central (McCance-Katz EF et al., 1998a; McCance-Katz EF et al., 1998b). En este estado del conocimiento aparece el ensayo clínico resumido más arriba (Oliveto et al., 2011) y que intenta poner en claro deﬁ ni-tivamente si disulﬁ ram puede ser clínicamente relevante en la dependencia dual a opiáceos y cocaína en pacientes en mantenimiento con metadona. El diseño del ensayo es metodoló-gicamente muy correcto y los aspectos claves que aseguran contra la aparición de sesgos se encuentran respetados: aleatorización por medio de ordenador, ocultación de la secuen-cia de aleatorización, análisis por intención de tratar y cegamiento doble. La puntuación en la escala de Jadad (Jadad, 1998) sería de 5, lo que señala un ensayo de gran calidad, con muy es-caso riesgo de sesgo y cuyas conclusiones son de alta ﬁ abilidad. A pesar de esta corrección metodológica, llama la atención una cuestión que los autores deberían haber aclarado; se trata del porcentaje de pacientes con depen-dencia alcohólica, que va desde un 15,8% a un 23,7% (tabla 2), lo que no deja de sorprender teniendo en cuenta que la dependencia física del alcohol era un criterio de exclusión. Un aspecto de interés adicional de este artículo lo constituye la imaginativa discusión de los resultados. La explicación que se ofrece a la acción promotora de consumo de cocaína de las dosis de disulﬁ ram inferiores a 250 mg se basaría en una inhibición de las colinesterasas, con prolongación de los efectos estimulantes de la droga, en detrimento de la inhibición de la dopamina-beta-hidroxilasa y de sus efectos aversivos sobre el consumo. No quisiéramos terminar sin destacar un as-pecto que en muchas ocasiones pasa desaper-cibido y que, en nuestra opinión, constituye uno de los valores del estudio de Oliveto y su grupo. Nos referimos a la gran relevancia ética y cientíﬁ ca de publicar los ensayos clínicos con resultados negativos. Desde un punto de vista ético, el compromiso de los investigadores debe incluir la obligación de dar difusión a to-das aquellas investigaciones en las que se haya sometido a personas a cualquier intervención proﬁ láctica, diagnóstica o terapéutica, indepen-dientemente de su resultado. El conocimiento de los estudios previos permite aplicar con mayor solidez y fundamento el llamado “princi-La utilización de disulﬁ ram en pacientes dependientes de opiáceos y cocaína215Revista EspañoladeDrogodependencias36 (2) 2011Eduardo López Briz y José Olcina Rodríguezpio de incertidumbre”, de acuerdo con el cual un paciente debe ser incluido en un ensayo clínico si y sólo si el clínico responsable ignora cuál de los tratamientos que se estudian es más apropiado para un paciente particular (Freedman, 1987). El ensayo de Oliveto et al. deja suﬁ cientemente claro que disulﬁ ram no es superior a placebo en el tratamiento de la adicción dual a opiáceos y cocaína en pacien-tes en mantenimiento con metadona, por lo que cualquier investigación posterior en este mismo sentido será éticamente inaceptable. Por otra parte, y desde un punto de vista cientíﬁ co, la publicación de resultados nega-tivos tiene un efecto directo en la reducción del sesgo de publicación cuando se llevan a cabo estudios de síntesis como las revisiones sistemáticas (Dwan et al., 2008), y ello debe ser adecuadamente considerado por los editores de las revistas biomédicas a la hora de decidir acerca de la publicación de un artículo en el que los resultados no alcancen la tan deseada signiﬁ cación estadística, con una p acompañada de muchos ceros. Humorísticamente, algunos autores han sugerido la edición de un Journal of Negative Trials, y ya se dispone de un Journal of Negative Results in Biomedicine (http://www.jnrbm.com/home/), aunque no dedicado a la investigación clínica (Piantadosi, 2005).Un viejo aforismo de Sir William Osler aﬁ r-ma que el médico joven empieza su vida con veinte medicamentos para cada enfermedad, y el médico viejo acaba su vida con un medi-camento para veinte enfermedades. Al menos por el momento, disulﬁ ram no podrá ser esa “bala mágica” del médico experto.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICASCarroll KM, Nich C, Ball SA, McCance E, Rounsavile BJ (1998). Treatment of cocaine and alcohol dependence with psychotherapy and disulﬁ ram. Addiction 93:713-28.Carroll KM, Nich C, Ball SA, McCance E, Frankforter TL, Rounsaville BJ (2000). One-year follow-up of disulﬁ ram and psychotherapy for cocaine-alcohol users: sustained eff ects of treatment. 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