Zwiększenie ryzyka cukrzycy typu 1 u dzieci w populacji polskiej — zależność od regionu 5’VNTR INS-IGF2 oraz brak zależności od haplotypu HLA

Abstract

Background: Human leukocyte antigens (HLA) complex and INS-IGF2 5&#8217;VNTR loci are principal determinants of the risk of type 1 diabetes mellitus (T1DM). Carriage of class III allele is protective, while class I/I homozygosity increases the risk of T1DM. Material and methods: HLA and 5&#8217;VNTR allele frequencies were summarised and multivariate logistic regression models with interaction evaluation were employed to determine the presence and types of allele effect interdependency. The study group was planned to number 590 children who would undergo genotyping of 5&#8217;VNTR and HLA. Results: 590 patients (302 with T1DM and 288 controls) were recruited. Frequencies of HLA risk alleles were: 117 carriers of DR3-DQ2; 130 carriers of DR4-DQ8 including 43 DR3-DQ2/DR4-DQ8 heterozygotes. In all cases, risk alleles were vastly overrepresented in the T1DM group compared to the controls (p < 0.0001 in all cases). The most frequent protective haplotype was DQB1 × 0602 observed in 24 controls and two T1DM cases (p < 0.001). Class I 5&#8217;VNTR homozygotes constituted 58% of the control group (n = 174) and 78% (n = 224) of T1DM patients [OR = 2.63 (95% CI: 1.79&#8211;3.57)]. Interactions between 5&#8217;VNTR and DR3-DQ2 or DR4-DQ8 variants did not reach statistical significance for risk of developing T1DM (p = 0.54 and 0.24) or age at its diagnosis (p = 0.14 and 0.67 respectively). Conclusions: Interactions between HLA and 5&#8217;VNTR genotype are not of multiplicative character. Class I homozygosity at 5&#8217;VNTR is a significant risk factor of T1DM and acts independently from HLA haplotype in determining the actual risk of diabetes in children. (Pol J Endocrinol 2011; 62 (5): 436&#8211;442)Wstęp: Układ HLA oraz locus 5&#8217;VNTR INS-IGF2 uznaje się za główne determinanty genetyczne cukrzycy typu 1 (T1DM). Nosicielstwo allela klasy III 5&#8217;VNTR uznaje się za czynnik ochronny, a homozygotyczność klasy I/I jest silnym czynnikiem predysponującym do wystąpienia T1DM. W niniejszej pracy przeanalizowano interakcje genetyczne pomiędzy HLA a 5&#8217;VNTR INS w szacowaniu ryzyka T1DM lub wieku zachorowania. Materiał i metody: Efekt częstości alleli HLA i 5&#8217;VNTR przeanalizowano za pomocą modeli wieloczynnikowej regresji logistycznej uwzględniającej interakcje czynników. Liczebność grupy badanej zaplanowano na 590 dzieci. Wszystkich pacjentów planowano poddać genotypowaniu 5&#8217;VNTR INS i HLA. Wyniki: Wśród 590 pacjentów włączonych do badania 302 chorowało na T1DM, a 288 stanowiło grupę kontrolną. Częstości haplotypów HLA ryzyka wynosiły: 117 DR-DQ2; 130 DR4-DQ8 (w tym 43 heterozygoty DR3-DQ2/DR4-DQ8). Stwierdzono silny związek genetyczny między tymi haplotypami a predyspozycją do cukrzycy (p < 0,0001). Najczęściej występującym allelem ochronnym był DQB1*0602, wykryty u 24 osób z grupy kontrolnej i u 2 z grupy T1DM (p < 0,0001). Homozygoty klasy I stanowiły 58% grupy kontrolnej (n = 174) oraz 78% grupy badanej (n = 224; OR: 2,63; 95% CI: 1,79&#8211;3,57). Interakcje pomiędzy 5&#8217;VNTR a wariantami DR3-DQ2 lub DR4-DQ8 nie były istotne statystycznie pod względem ryzyka T1DM (p = 0,54 i 0,24), ani też pod względem wieku zachorowania na T1DM (p = 0,14 i p = 0,64). Wnioski: Interakcje pomiędzy HLA a genotypem 5&#8217;VNTR nie mają charakteru warunkowego. Oznacza to, że homozygotyczność klasy I 5&#8217;VNTR jest niezależną od HLA determinantą genetyczną T1DM u dzieci. (Endokrynol Pol 2011; 62 (5): 436&#8211;442