Rad ja napisan povodom Nobelove nagrade za kemiju za 2013. godinu

A. Maršalevski

A. Tomić

M. Grabar Branilović

S. Tomić

Croatian

Hrčak - Portal of scientific journals of Croatia

468 Osvrti, Kem. Ind. 62 (11-12) 468–471 (2013)osvrti Nobelova nagrada za kemiju za 2013. godinuM. Grabar Branilović, A. Maršavelski, A. Tomić i S. Tomić*Institut Ruđer Bošković, Bijenička cesta 54, 10 000 ZagrebZnanstvenici Martin Karplus, Arieh Warshel i Michael Levitt dobit-nici su ovogodišnje Nobelove nagrade za kemiju.Ona ujedno predstavlja priznanje šire akademske zajednice učin-kovitosti nove generacije računalnih metoda u kojima se za opisi-vanje molekula (u slučaju/dijelovima kada/gdje ne dolazi do zna-čajne promjene njihove elektronske strukture) upotrebljavaju empirijski izrazi i odraz je sve veće primjene tzv. metoda višestru-kih skala u modeliranju molekulskih sustava.*Kemija i biokemija biljeŢe znatan napredak posljednjih 50 godina, pri čemu je prva polovica tog razdoblja obiljeŢena razvojem i usa-vršavanjem eksperimentalnih metoda za određivanje strukture proteina i nukleinskih kiselina, ponajprije metoda koje se temelje na difrakciji X-zraka i nuklearnoj magnetskoj rezonanciji (NMR).Krajem šezdesetih godina prošloga stoljeća dolazi do značajnog razvoja izraza za opis potencijalne energije malih molekula i empirijskih parametara koji se u njima primjenjuju. Tako Arieh Warshel razvija usklađeno polje sila (Consistent Force Field (CFF)),1 a Michael Levitt prvi primjenjuje metodu polja sila za opis i opti-mizaciju strukture proteina.2 Početkom sedamdesetih Arieh War-shel odlazi u laboratorij Martina Karplusa, koji se do tada bavio primjenom kvantnomehaničkog pristupa u proučavanju mole-kula. Dvojica znanstvenika dolaze do zaključka da nije nuŢno simulirati cijelu molekulu na kvantnomehaničkom nivou kako bi se njezina svojstava detaljno proučila, te razvijaju metodu koja omogućuje računanje vibracijskih i spektara π-elektrona za veliki broj planarnih molekula. Pristup koji su primijenili kombinacija je klasične i kvantne mehanike: σ-elektroni i atomske jezgre su tre-tirani klasičnom mehanikom, dok su za opis π-elektrona primije-nili kvantnomehaničku, Praiser-Parr-Pople, metodu.3,4 Iako ogra-ničen na planarne sustave kod kojih je ravnina molekule prirodna granica za odvajanje kvantnomehanički opisanih π-elektrona od klasično opisanih σ-elektrona, navedeni pristup označen je kao prvi uspješno primijenjen hibridni, kvantnomehanički – molekul-skomehanički postupak u proučavaniju molekulskih svojstava.Sredinom sedamdesetih godina prošloga stoljeća Warshel i Levitt poopćenu i unaprijeđenu metodu primjenjuju u proučavanju mehanizma katalize enzima lizozima. Dok se različite konforma-cije kompleksa enzim – supstrat mogu na odgovarajući način pro-učavati primjenom empirijskih metoda kod kojih je funkcija potencijalne energije molekule prikazana kao suma članova “kla-sičnih” doprinosa: istezanja veza, promjene valentnih i torzijskih kutova, te neveznih, elektrostatskih i van der Waalsovih, interak-cija, mehanizam i energija enzimskih reakcija mogu se proučavati isključivo primjenom kvantno mehaničkih metoda. Ograničenost upotrebe dotadašnjih kvantno mehaničkih računa na proučava-* Autor za dopisivanje: dr. sc. Sanja Tomić,   e-pošta: Sanja.Tomic@irb.hrnje reakcije u enzimima proizlazila je iz činjenice da su ti računi bili primjenjivi samo na vrlo pojednostavljene modelne sustave koji su se sastojali od malog broja atoma iz kompleksa enzim – supstrat, pri čemu je reakcija modelirana u “vakuumu”, tj. nisu bili uključeni dielektrični efekti, koji imaju značajan utjecaj na energiju i raspodjelu naboja u sustavu. Metoda koju su razvili Warshel i Levitt5 omogućila je modeliranje cijelog kompleksa enzim – supstrat zajedno s okolnim molekulama otapala (vode), čime su u račun plohe potencijalne energije sustava uključeni različiti kvantnomehanički i klasični efekti koji doprinose energiji i reakcijskom profilu. Ukupna potencijalna energija tako tretira-nog sustava zbroj je triju doprinosa:V = Vklasična + Vkvantna + Vklasična/kvantnaPrvi član predstavlja energiju klasično opisanog dijela sustava, drugi energiju dijela koji se tretira kvantnomehanički, dok treći član opisuje međudjelovanje tih dvaju podsustava. U svom radu Warshel i Levitt su kvantnomehanički tretirali dio enzima u kojem se odvija kemijska reakcija, osjenčana regija na slici 1, a ostatak enzima opisali su primjenom empirijske funkcije potencijalne energije, koja iako jednostavna omogućuje pouzdanu i brzu pro-cjenu potencijalne energije molekule. Kvantnomehanički dopri-nos potencijalnoj energiji, povezan s pucanjem kemijske veze i redistribucijom naboja supstrata, računali su primjenom semiem-pirijskog pristupa koji se koristi hibridnim orbitalama i omogućuje jednostavno povezivanje kvantnog i klasičnog dijela molekule.3 Kovalentna veza koja sječe granicu dvaju podsustava, “kvantog” i “klasičnog”, u pristupu s hibridnim orbitalama predstavljena je s jednom orbitalom.Upravo se ovaj rad citira kao prvi u povijesti gdje je uspješno pri-mijenjen spoj kvantne i klasične mehanike u opisivanju katalitič-kog mehanizma nekog enzima. Danas su kvantnomehaničke – molekulskomehaničke metode standardni alat u proučavanju kemijskih procesa u makromolekulskim sustavima.S l i k a 1 – Kompleks lizozim-supstrat (lijevo). Dijelovi enzima i supstrata koji direktno sudjeluju u kemijskoj reakciji tretiraju se kvantno mehaničkim metodama (desno).5Osvrti468–471Osvrti, Kem. Ind. 62 (11-12) 468–471 (2013) 469Kako bi simulirali smatanje inhibitora tripsina iz goveđe gušterače u nativnu konformaciju, Levitt i Warshel koristili su se pojedno-stavljenim prikazom proteina (slika 2) u kojem su atome bočnih lanaca aminokiselinskog slijeda zamijenili pseudo atomima i na taj način smanjili broj stupnjeva slobode sustava.6 Naime, u početku smatanja proteina usrednjena sila između aminokiselin-skih ostataka ima glavnu ulogu u prelasku izduŢenog polipeptid-nog lanca u kompaktniji oblik u kojem se većina grupa nalazi na udaljenosti blizu onoj u konačnom obliku. U takvom prostornom rasporedu aminokiselinskih ostataka specifične kratkodoseŢne sile među atomima postaju vaŢne, te se nastanak konačne, ental-pijski povoljne konformacije simulira na atomskoj razini. Takav pristup, s bitno manjim brojem stupnjeva slobode u početnoj fazi smatanja proteina, pridonio je racionalizaciji računalnog vremena simulacije.Prije otkrića Karplusa, Warshela i Levitta klasični i kvantni raču-nalni pristupi primjenjivali su se odvojeno. Smatrajući ih ne -spojivima, znanstvenici su birali metodu primjereniju sustavu koji su proučavali. Spajanje kvantno mehaničkog i molekulsko  mehaničkog pristupa od strane trojice laureata prvi put je omogu-ćilo modeliranje kemijskih reakcija bez obzira na veličinu mole-kule.Zahvaljujući njima, danas je moguće računalno ispitivati nove lijekove i simulirati kompleksne biokemijske procese, te na taj način nadopuniti i pojasniti rezultate eksperimentalnih mjerenja koji još uvijek ne omogućuju analizu prijelaznih stanja, detaljnog tijeka, pa čak ni svih sudionika kemijske reakcije. Naime eksperi-mentalni podaci nerijetko mogu biti konzistentni s više mogućih mehanizama.Za razliku od eksperimenta, računalna kemija nam omogućuje cjelovit pogled na kemijsku reakciju, ili kako je to slikovito opisao prof. Sven Lidin, predsjednik Odbora za dodjelu Nobelove nagrade za kemiju: “Računalna kemija omogućuje nam pogled na cijelu predstavu, a ne samo na glumce u početnoj i završnoj sceni”. Metode QM/MM postale su nezamjenjivo oruđe u razvoju i testiranju pretpostavki o mehanizmima enzimske katalize. Osim u biokemiji, metode QM/MM primjenjuju se za proučavanje sloŢenih procesa u organskoj kemiji, za računanje spektara oto-pljenih molekula te u znanosti o materijalima. Doprinos razvoju tih metoda imali su i drugi znanstvenici kao što su: J. Gao,7 F. Maseras i K. Morokuma,8 U. C. Sing i P. Kollman,9 H. M. Senn i W. Thiel,10 te mnogi drugi.Pored metoda QM/MM značajan razvoj i primjenu u modeliranju makromolekula biljeŢe i duge metode višestrukih skala.11,12Povezivanje metoda različitih skala, sub-atomskih, kvantno meha-ničkih s jednostavnijim, empirijskim metodama, atomske i slabije, sve do mikrometarske rezolucije, omogućilo je pomicanje pro-stornih i vremenskih granica pri modeliranju bioloških sustava, te rezultiralo snaŢnim sprezanjem teorije i eksperimenta, čime su mnogi naočigled nerješivi problemi postali rješivi.MARTIN KARPLUS rođen je 1930. godine u Beču (Austrija), a 1938. godine seli s roditeljima i bratom u SAD. Diplomirao je na Harvard College, a titulu doktora kemije stekao na California Institute of Tech-nology pod vodstvom Li nusa Paulinga 1953. go-dine. Kao poslijedoktorand provodi dvije godine na sveučilištu Oxford (Engle-ska), a nakon povratka u SAD neko vrijeme radi na University of Illinois i Columbia University. 1966. godine postaje profesor kemije na Harvard Univer-sity, gdje nastavlja svoja istraŢivanja. Iste godine postaje i profesor Conventionné na Uni-versité Louis Pasteur. Član je američke Nacionalne akademije zna-nosti, Američke akademije umjetnosti i znanosti i strani član Nizozemske akademije umjetnosti i znanosti te Kraljevskog druš-tva u Londonu. Pridonio je razvoju mnogih eksperimentalnih i teorijskih područja u fizičkoj kemiji, kao što su NMR spektrosko-pija (nuklearna magnetska rezonancija), kemijska dinamika, kvantna kemija, a svakako najznačajniji je njegov doprinos u razvoju molekulsko-dinamičkih simulacija bioloških makromole-kula. Pridonio je razumijevanju nuklearnog spin-spin-sparivanja i ESR (Electron Spin Resonance) spektroskopije. Po njemu je ime-novana i Karplusova jednadŢba koja opisuje korelaciju između konstante sprege3 J određene NMR spektroskopijom i torzijskog kuta određenog s četiri vezana atoma.S l i k a 2 – (A) Prikaz polipeptidnog slijeda na atomskoj razini; (B) prikaz pojednostavljene struk-ture u kojoj je bočnom ogranku svakog aminokiselinskog ostatka dodijeljen interagirajući obujam; (C) konačna struktura korištena u simulaciji470 Osvrti, Kem. Ind. 62 (11-12) 468–471 (2013)MICHAEL LEVITT rođen je 1947. godine u Pretoriji (JAR). Diplomirao je fiziku na King’s College u Lon-donu, a titulu doktora zna-nosti stekao je 1971. godine na Cambridge Uni-versity. Kao poslijedokto-rand provodi dvije godine na Weizmann Institute of Science (Izrael), zatim od -lazi na Cambridge (En gle-ska) gdje u Laboratoriju za molekularnu biologiju pro-vodi pet godina kao istraŢi-vač, a 1979. godine postaje profesor fizičke kemije na Weizmann Institute of Science. Godine 1987. postaje profesor strukturne biologije na Stanford University (SAD), gdje i danas radi. Član je Europske organizacije za molekularnu biologiju (EMBO), ame-ričke Nacionalne akademije znanosti, Američke akademije umjetnosti i znanosti te Kraljevskog društva u Londonu. U nje-gove najvaŢnije doprinose ubrajaju se razvoj “all-atom” potenci-jalne funkcije, koju je primijenio za minimiziranje energije pro-teina, razjasnio je prirodu dinamike proteina i razvio protokole za simuliranje proteina u otopini. Prvi je uveo pojednostavljeni pri-kaz proteina pri izučavanju njegovog smatanja u nativnu konfor-maciju. Pored proteina, Levitt je proučavao i nukleinske kiseline. Tako je prvi predvidio da DNA ima 10,5, a ne 10 baznih parova po zavoju u otopini. Također, prvi je izveo molekulsko-dinamičke simulacije DNA u vakuumu i otopini.ARIEH WARSHEL rođen je 1940. godine u kibucu Sde Nahum (Izrael). Nakon sluŢenja u Izraelskoj vojsci (s konačnim činom kape-tana), Warshel upisuje The Techniona (Israel Institute of Technology) u Haifi, gdje 1966. godine diplomira kemiju (summa cum laude diploma). Magisterij (1967.) i doktorat (1969.) iz kemij-ske fizike završio je pod mentorstvom Sheiora Lif-sona na Weizmann Institute of Science u Izraelu. Nakon doktorata odlazi na post-doktorski studij na Harvard University. Od 1972. do 1976. paralelno radi na Weizmann Institute of Science u Rehovotu i u Laboratoriju za molekularnu biologiju na Cambridge u Engleskoj. Od 1976. godine zaposlen je na Kemijskom odjelu University of Southern California (USC) u Los Angelesu, gdje i dan danas radi s titulom uglednog profesora kemije i biokemije. Član je mnogih znanstve-nih organizacija, od kojih su najpoznatije američka Nacionalna akademija znanosti, američko Biofizičko društvo te britansko Kra-ljevsko kemijsko društvo. U njegove najvaŢnije doprinose ubraja se razvoj računalnih metoda za korelaciju strukture i funkcije bio-loških molekula, razvoj računalnih programa i metoda za detaljno proučavanje funkcije bioloških molekula primjenom programa utemeljenih na kartezijevim poljima sila, kombiniranje kvantne kemije i molekulske mehanike (QM/MM) za simuliranje reakcije u enzimima, izvođenje prve molekulsko dinamičke simulacije biološkog procesa, primjena perturbacijske teorije na proteine, itd.Literatura: 1. S. Lifson, A. Warshel, Consistent force field for calculations of conformations vibrational spectra and enthalpies of cycloal-kanes and n-alkane molecules, J. Chem. Phys. 49 (1968) 5116–5129. 2. M. Levitt, S. Lifson, Refinement of protein conformations using a macromolecular energy minimization procedure, J. Mol. Biol. 46 (1969) 269–279. 3. A. Warshel, M. Karplus, Calculation of ground and excited state potential surfaces of conjugated molecules. I. Formula-tion and parameterization, J. Am. Chem. Soc. 94 (1972) 5612–5625. 4. A. Warshel, M. Karplus, Calculation of ππ* excited state con-formations and vibronic structure of retinal and related role-cules, J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 5677–5689. 5. A. Warshel, M. Levitt, Theoretical studies of enzymic reacti-ons: dielectric, electrostatic and steric stabilization of the car-bonium ion in the reaction of lysozyme, J. Mol. Biol. 103 (1976) 227–249. 6. M. Levitt, A. Warshel, Computer Simulations of Protein Fol-ding, Nature 253 (1975) 694–698. 7. J. Gao, Methods and Applications of Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Potentials, J. Rev. Chem. 7 (1995) 119–185. 8. F. Maseras, K. Morokuma, IMOMM: A new integrated ab ini-tio + molecular mechanics geometry optimization scheme of equilibrium structures and transition states, J. Comput. Chem. 16 (1995) 1170–1179. 9. U. C. Singh, P. Kollman, A combined ab initio quantum mec-hanical and molecular mechanical method for carrying out simulations on complex molecular systems: Applications to the CH3Cl + Cl− exchange reaction and gas phase protona-tion of polyethers, J. Comput. Chem. 7 (1986) 718–730.10. H. M. Senn, W. Thiel, QM/MM methods for biomolecular systems, Angew. Chem. Int. Ed. 48 (2009) 1198–229.11. M. F. Horstemeyer, Multiscale Modeling: A Review u J. Leszczyń ski, M. K. Shukla (ur.), Practical Aspects of Computa-tional Chemistry: Methods, Concepts and Applications, ISBN 978-90-481-2687-3, 2009., str. 87–135.12. M. Bulacu, N. Goga, W. Zhao, G. Rossi, L. Monticelli, X. Peri-ole, D. P. Tieleman, S. J. Marrink, Improved Angle Potentials for Coarse-Grained Molecular Dynamics Simulations, J. Chem. Theory Comput. 9 (2013) 3282–3292

Nobelova nagrada za kemiju 2013

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Hrčak - Portal of scientific journals of Croatia