Innovation of medicines in a new milleniumInnovación de medicamentos en un nuevo mileni

Monge Vega, Antonio

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Innovación de medicamentos en un nuevo milenio
ANTONIO MONGE VEGA
Académico de Número de la Real Academia Nacional de Farmacia
RESUMEN
Los medicamentos son el bien más querido por la sociedad. Son productos
de los que nadie quiere prescindir cuando los necesita. La cuestión que se plantea
en este siglo XXI es la de por dónde puede dirigirse la innovación en nuevos
compuestos que mejoren los que se están utilizando, a la vez que se encuentran
otros para enfermedades no tratadas, en estos momentos. La solución no es fácil
y deben considerarse aspectos económicos del desarrollo de la ciencia y también
éticos.
En los últimos años del pasado siglo XX, la palabra investigación
se entendía por la sociedad como un marchamo de calidad sobre
cualquier actividad realizada por el hombre. Poco a poco ha ido
imponiéndose otra expresión que completa a la investigación. Nos
estamos refiriendo a «Investigación, Desarrollo e Innovación»
(I+D+I). Se entiende que las actividades y hallazgos en el campo de
la investigación deben terminar en la innovación, como un signo del
interés de la investigación. En este año, tan repleto de efemérides, se
puede recordar como se insiste en los medios de comunicación que
las bombas atómicas sobre Japón de 1945 o la aventura espacial son
innovación, consecuencia de la investigación. Sirva también la re-
flexión anterior para concluir que la investigación puede tener en la
innovación consecuencias de muy distinto orden en lo social, econó-
mico… y también en lo ético.
Anal. Real Acad. Nac. Farm., 2005, 71: 861-866
Sesiones
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Con todo, la actividad humana en la que se reconoce mayor tras-
cendencia innovadora de los resultados de la investigación, se refiere
claramente a todo lo relacionado con la salud. La vida es lo más im-
portante que tiene el hombre.
La contribución de los medicamentos para evitar perder la salud,
o para recuperarla cuando se pierde, es indiscutible, baste mirar al
incremento en la esperanza de vida, en el pasado siglo XX, y a la
mejor calidad que tiene el hombre, en estos momentos, en su lucha
con la enfermedad y sus secuelas.
Pero este siglo XXI aparece con luces que deslumbran, y con
retos que es preciso resolver en el camino hacia delante de nuestra
sociedad.
La industria farmacéutica, el gran sector de la I+D+I de los me-
dicamentos, se encuentra perpleja en unos casos, y desorientada en
ocasiones, en lo que se relaciona con su actividad a futuro. Algunos
de los grandes retos a los que se enfrenta eran previsibles, a la vez que
consecuencia de la brillante actividad de la última mitad del siglo XX.
No es posible, en esta reflexión, hacer cosa diferente a señalar,
indicar o mostrar algunos retos que deben ser resueltos, en la espe-
ranza de obtener más y mejores medicamentos.
La situación actual está marcada, entre otras cosas, por la cadu-
cidad de las patentes en importantes compuestos de un buen núme-
ro de laboratorios farmacéuticos. El siglo pasado fue el siglo de oro
del medicamento. La sociedad pasó de no tener medicamentos para
casi nada, a tenerlos para casi todo. Esos productos protegidos por
patentes están viendo caducada su exclusividad y, lo que es peor, las
compañías farmacéuticas no encuentran, en muchos casos, sustitu-
tos que les permitan mantener la actividad empresarial, y muy espe-
cialmente, la investigadora. En diez años, los gastos de investigación
se han triplicado, en tanto que el número de nuevas entidades per-
manece constante.
La innovación farmacéutica está también claramente determina-
da por las políticas de control de gasto farmacéutico de las socieda-
des, a la vez que por el muy razonable incremento en costos que
garanticen la seguridad. No es cuestión menor la circunstancia de
que la empresa farmacéutica se encuentra como en un escaparate en
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el que cualquier medio la enjuicia, ensalza o vitupera, de forma que
las presiones morales y legales tienen una dimensión especial, muy
distinta a la de cualquier otra actividad.
Los avances tecnológicos en el conocimiento de las enfermedades
están obligando a estrategias nuevas para mejorar la actividad, que
conduzca al objetivo final que es la innovación.
Es de importancia observar la separación entre operaciones quí-
micas y farmacéuticas, a fin de determinar claramente el negocio en
cada una de las actividades. Tal es el caso de ICI al segregar las ope-
raciones farmacéuticas en Zeneca. Las técnicas de gestión también
han cambiado sustancialmente, de forma que la organización del
trabajo se hace en función del proyecto, lo que da una gran flexibi-
lidad a las compañías con la consecuente pérdida de profundidad en
el tratamiento de las cosas, así como en el del establecimiento de las
líneas científicas. Las actividades de la I+D+I del medicamento ya no
pueden hacerse en su totalidad en la compañía y su consecuencia
más inmediata es acudir al «outsourcing», de forma que no es des-
carbable plantear el futuro de la empresa farmacéutica, como el de
una oficina desde donde únicamente se concretan actividades que se
hacen fuera.
La deslocalización de la información y la facilidad para obtener-
la por medios electrónicos está llevando a considerar términos de
«benchmarking» o imitación creativa, con pautas nunca antes con-
sideradas. Lo que antes era simplemente copia, ahora se traduce en
mejora sobre la base de lo existente.
La consecuencia del panorama que se ha esquematizado se en-
cuentra en que en los próximos años la investigación va a estar muy
dirigida a la mejora de los medicamentos existentes, con preferencia
a innovaciones netas. Esta mejora es importante cuando el objetivo
que se propone así lo es. Tal es el caso de resolver asuntos relacio-
nados con la toxicidad o la biodisponibilidad.
En lo que se refiere a nuevos productos, éstos serán consecuencia
del mejor entendimiento de los mecanismos biológicos por los que
se produce la actividad, así como por el descubrimiento de nuevas
dianas, consecuencia de la información recibida de los avances en la
biología molecular.
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Un ejemplo muy concreto se puede plantear en el caso de la
terapia anticancerosa. Se ha pasado de la primera época, que em-
pieza en los cuarenta del pasado siglo, con los agentes intercalan-
tes de DNA, con las mostazas nitrogenadas, los primeros antime-
tabolitos… a una segunda época, en que se empiezan a entender
las bases moleculares de la enfermedad, permitiendo a los quí-
micos farmacéuticos sentar las bases para un diseño racional
de fármacos, en razón de bases estructurales y cuyo reto funda-
mental se establece en la diferenciación entre células tumorales
y normales. La investigación camina hacia una medicina cancero-
sa, personalizada, que considera las anormalidades moleculares,
responsables de la iniciación tumoral y de su progresión. La situa-
ción actual es de optimismo, como se plantea en Inglaterra, pro-
poniendo la posibilidad de conquistar el cáncer en dos generacio-
nes (www.cancerresearchuk.org), que de alguna forma coincide con
la apreciación de A. C. Von Eschenboch, del NCI en USA, que anun-
cia su objetivo de eliminar el sufrimiento y la muerte relacionada
con el cáncer en los alrededores de 2015 (Nat. Rev. Cancer, 2001,
4, 820-828). Aunque, algunas voces son más prudentes, como la de
C. Leaf, que publica en Fortune (2004, 149.6, 76-78) las razones por
las que se ha perdido hasta ahora la batalla sobre el cáncer, a la
vez que propone qué se puede hacer para ganarla, en una reflexión,
también política, sobre los esfuerzos derivados de la batalla decla-
rada en USA contra esta enfermedad a partir de las propuestas de
Richard Nixon en 1971.
Los mensajes que recibe la sociedad respecto a esta enfermedad
son positivos. Así, se plantea la Genómica, como la segunda edad de
oro en el desarrollo de compuestos con actividad anticancerosa.
P. Workman, Mol. Biosyst. 2005, 1, 17-26; o como se escribe en The
Economist, en su editoiral, de 16 de octubre de 2004  (99-101). Beat-
ing Cancer: «Aunque no se espera la curación del cáncer, la gente
podrá vivir con él, como, por ejemplo, con la diabetes», o como se
señala también por C. Leaf en Fortune, 2004, 149.6, 76-82: «Por qué
hemos pedido la batalla contra el cáncer y qué podemos hacer para
vencerla».
Voces muy sensatas como las que se corresponden en USA por
el NCI han anunciado su objetivo de «exterminar el sufrimiento
y la muerte relacionados con el cáncer para 2015» (A. C. Von Es-
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cheboch, Nat. Rev. Cancer, 2001, 4, 820-828). En UK consideran la
posibilidad de conquistar el cáncer en dos generaciones. www.
cancerresearchuk.org.
Es claro que, en estos momentos, para ganar la batalla al cáncer,
se confía mucho en la genomica. También en la elucidación de sus
bases moleculares.
El primer ataque, fundamentado a la enfermedad, empieza en los
cuarenta con el descubrimiento de los primeros agentes intercalan-
tes de DNA, con las mostazas nitrogenadas… La segunda aproxi-
mación se basa en el entendimiento de las bases moleculares de la
enfermedad, que permite la creación de una plataforma para el di-
seño racional de drogas, basadas en un mecanismo de acción, que
actúan de forma selectiva sobre células malignas. La actual medici-
na anticancerosa camina hacia una personalización, consecuencia
de interactuar con anormalidades moleculares, responsables de la
progresión de los cánceres humanos.
Los periódicos económicos se preocupan de la innovación en
medicamentos, tal es el caso de The Economist, que en su editorial
de 16-10-2004 ofrece el siguiente mensaje a sus lectores: «Aunque no
se espera la curación del cáncer, la gente podrá vivir con él de la
misma forma que con la diabetes». Nuevamente, la investigación,
innovación y el mundo de la empresa se reconocen. Los científicos
plantean otra aproximación más acorde con su preparación y acti-
vidades. Tal es el caso de P. Workman, afirmando que la genómica
será la segunda edad de oro en el desarrollo de compuestos antican-
cerosos (Mol. Biosyst. 2005, 1, 17-26).
Está marcado el terreno, los medios de información tienen ma-
terial para sus publicaciones, pero los hechos son otros. Los cientí-
ficos observan cosas, obtienen resultados, los ponen juntos y sacan
sus consecuencias. Pues bien, los hechos son que los avances en la
innovación, consecuencia de estas aproximaciones, cuando los hay,
son más lentos de lo que la sociedad esperaba. Es revelador el tra-
bajo de F. Sams-Dod en un review de Drug Discovery Today (10.3,
130-147, 2005), donde se hace la siguiente pregunta: «Target-based
drug discovery: is something wrong?» del que transcribo el final de
su conclusión:
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The optimal drug discovery strategy is probably impossible to achieve,
but it is relatively simple to reach a drug discovery paradigm that
integrates rational drug discovery with a strong physiology and disease
focus. The paradigm must not be risk aversive, because pharmaceutical
R&D is by definition high-risk, but is should balance a high-risk strategy
with proper risk and resource management. The paradigm should be data-
driven and should favour a «try and learn» approach to produce a high
turn-over of projects in the early pipeline, because only by trying can we
evaluate a new approach to disease treatment.
El trabajo anterior se puede concluir en tres palabras: «Try and
Learn», ni más ni menos que de lo que siempre ha sido y será en las
ciencias experimentales y de la vida.
En todo caso, es indudable que las compañías farmacéuticas están
invirtiendo de forma decidida en genética, como una forma de en-
contrar nuevos medicamentos y tratamientos en una medicina per-
sonalizada. Tal y como plantea Allen Roses, Vicepresidente de GSK,
«the vaste majority of Drugs» more than 90 per cent –only work in
30 or 50 per cent of the people», situación que es sobradamente
conocida, por ejemplo, en la terapia antidepresiva que es activa
solamente en aproximadamente el 30% de los pacientes. Pero per-
mítase plantear la observación de tipo ético. Si, actualmente, el 90%
de los inversiones en investigación se planean en enfermedades que
afectan al 10% de la población mundial, cómo variarán estos por-
centajes, en base a un tipo de medicina como la que se está propo-
niendo, que, previsiblemente, tendrá un alto coste, teniendo muy
claro el legítimo derecho de las empresas a implicarse en aproxi-
maciones que permitan su subsistencia. La pregunta queda hecha.
La sociedad sabrá dar una respuesta positiva, pero bueno es alertar
sobre el problema.


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