Transition-metal catalyzed synthesis of ketoprofen

Abstract

Reações catalisadas por complexos de metais de transição tais como carbonilação, hidrovinilação e hidrogenação foram empregadas na síntese do ácido -(3-benzoilfenil)propanóico (Cetoprofeno). Acoplamento do tipo Heck entre 3-bromobenzofenona e etileno conduziu à 3-vinilbenzofenona que na seqüência, por carbonilação catalisada por paládio, foi transformada no -(3- benzoilfenil)propanoato de isopropila com rendimento de 95% e regiosseletividade >99,5%. Hidrólise deste éster conduziu ao Cetoprofeno com 90% de rendimento. Cetoprofeno foi também obtido em duas etapas a partir da 3-vinilbenzofenona via reação de hidrovinilação catalisada por níquel que conduz seletivamente ao 3-(3’-benzoilfenil)-1-buteno (96%), seguido por oxidação desta olefina em ácido. A 3-etenilbenzofenona pôde ser sintetizada a partir da 3-bromobenzofenona via uma reação de acoplamento catalisada por paládio. Este alcino foi carabonilado em presença de paládio conduzindo regiosseletivamente (97%) ao -(3-benzoilfenil)acrilato de metila. A hidrólise do éster conduz ao ácido -(3-benzoilfenil)acrílico que foi então hidrogenado enantiosseletivamente ao (S)-Cetoprofeno (95% e.e.) usando um complexo Ru-(S)-BINAP como catalisador.Transition metal-catalyzed reactions including carbonylations, hydrovinylations and hydrogenations have been applied in the synthesis of a-(3-benzoylphenyl)propanoic acid (Ketoprofen). 3-Vinylbenzophenone was obtained from 3-bromobenzophenone by a Pd-catalyzed Heck coupling reaction. Pd-catalyzed carbonylation of this olefin gave the isopropyl a-(3-benzoylphenyl) propionate in high yield (95%) and with high regioselectivity (>99.5%). Ketoprofen was obtained in 90% yield by hydrolysis of the isopropyl ester. It was also obtained in two steps from 3- vinylbenzophenone by a Ni-catalyzed hydrovinylation selectively affording 3-(3’-benzoylphenyl)- 1-butene, followed by an oxidation. 3-Ethynylbenzophenone was obtained from 3- bromobenzophenone by Pd-catalyzed coupling reaction. By means of a Pd-catalyzed carbonylation, this alkyne was converted regioselectively (97%) into methyl a-(3-benzoylphenyl) acrylate (93% yield). Hydrolysis of the ester afforded the a-(3-benzoylphenyl)acrylic acid. Asymmetric hydrogenation of this acid to give (S)-ketoprofen in 95% optical yield was achieved using a chiral Ru-(S)-BINAP catalyst