Nakatuka, Atsuko

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バスピンは細胞表面のGRP78/MTJ-1複合体のリガンドとして作用し、肥満における小胞体ストレスを軽減するアディポカインである

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氏 名 中 司捷 与 し た 学 位 博専 政 分野の名称 医????号 博乙帯 4387.早付 平成24年 12月81El学位授 与 の要件 博士の学笹姶文提出者(学位規則第4集第2項該当)学 位 論 文 題 目 VaspintsanAdipokineAmelioratingERStressinObQSityasaLigandforCe日-StJrfaceGRP78/MTJ-1CDmp18X(バスビンは細胞表面のGRP78/MTJ-1複合件のリガンドとして作用し､肥満における小胞体ストレスを軽減するアディボ.カインである)静 文 審 査 重 点 載捜 竹居 孝二 教授 大内 淑代 推教授 大様 俊孝学 位 論 文 内 容 の 要 旨肥満における脚 雄勝では小胞体ストレスが先進している土とは報告されているが､アディポカインが小胞体ストレスを制御するかどうかは知られていなtヽ 我々は以前､肥満で脂肪組織に発現が先進する遺伝子バスビンを同定した｡本研究においてバスビンがメタポリックシンドロ-ムにおける樹 旨貿代謝異常を改曹することを遭伝子改変マウスで示し､またその作用塊序を明らかにした｡バスビントランスジェニックマウスでは高由防食飼育による体重増加や脂肪肝､糖 ･インス･)ン負荷時の血糖上昇が有意に抑制された｡また肝臓でG肝78発現や湖 hリン酸化､eIF2αリン酸化が抑制され小胞体ストレスが軽減していたO逆にバスピンノック.7ウトマウスで臥 体重増加や脂肪肝の増悪､インスリン抵抗性の悪化を酷め､肝臓における小胞体ストレスが増悪していた｡我々はバスビンがGRP78と籍合することを発見し､さらに肥満などの,J堀林スト)ス増強下ではG瑚叩8が小胞体から細胞険表面に移行し､アンカー プロテインであるMrJ･1と複合体を形成して形質膜に点在していることを証明した,バスビンは肝形質膜のG肝7即MⅣ･l複合体に結合して､その下流シグナルのAktやAMPK1)ン酸化を先進させることでインス.)シ掘抗性.を改善し､また肝牌の/]個体ストレスを軽減することを明らかにした｡絵 文 字 圭 埼 具 の 章 旨肥満や2型糖尿病において脂肪組織でバスビンの発現が元進することが知られている｡本研究では､遺伝子改変マウスを用いてバスピンがメタポリ･ックシンドロー ムにおける糖蜜代謝異常を改善することを示し､またその作用機序を明らかにした｡′ミスピントランスージェキッ.クマウスでは高脂肪食飼育による体重増加.脂肪肝､糖負荷時の血糖上昇が抑制され､逆にバスピンノックアウトマウスでは体王増加や脂肪肝の憎悪､インス1)ン抵抗性の悪化を瓢めた｡ノうスピンはGRP78に結合することをin■vitroで示し､さらに､肝細胞表面においてバスビンがGRP78/MTJ-1複合件に結合するとAktやA肝Kのリン酸化が冗進されることを示し､これらのシグナル径路により､糖新生､脂肪酸合成が抑制されることを示唆した｡木藤究は､'肥満､2型糖尿病の分子病態について新しい知見を示した･･点で価値ある業練やある｡よって本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると詠める｡

バスピンは細胞表面のGRP78/MTJ-1複合体のリガンドとして作用し、肥満における小胞体ストレスを軽減するアディポカインである

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